MRD 指导的伊布替尼联合维奈托克在 CLL 中优于 FCR

在可测量残留病灶 （MRD） 的指导下，伊布替尼 （Imbruvica） 联合维奈托克 （Venclexta） 治疗比氟达拉滨加环磷酰胺和利妥昔单抗（Rituxan;FCR）在慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，根据3期FLAIR试验（ISRCTN01844152;EudraCT 2013-001944-76）发表在《新英格兰医学杂志》上。

中位随访时间为43.7个月（IQR，35.1-51.5），一项计划中期分析的结果显示，与FCR组相比，伊布替尼联合维奈托克组的疾病进展或死亡风险降低了87%（HR，0.13;95%CI，0.07-0.24;P < .001）;两组的中位无进展生存期（PFS）均不可估计（NE）。此外，伊布替尼联合维奈托克组的死亡风险降低了69%（HR，0.31;95%CI，0.15-0.67）;两组的中位总生存期（OS）也为NE。

“在FLAIR试验的这一队列中，既往未经治疗的CLL患者被随机分配接受伊布替尼[加]维奈托克、伊布替尼单药治疗或FCR，我们发现MRD引导的伊布替尼/维奈托克在PFS方面优于FCR;OS的结果也有利于伊布替尼/维奈托克而不是FCR。研究作者写道，结果似乎比之前对伊布替尼单药治疗或维奈托克的研究中的结果更好，作为单一疗法或与抗CD20[药物]联合使用。

FLAIR是一项开放标签的适应性平台试验，在英国的96个地点招募了初治的CLL患者，这些患者被其治疗临床医生认为适合接受FCR治疗。那些患有里氏转化、中枢神经系统受累、有症状的心脏病以及患有超过 20% 的 CLL 细胞显示 del17p 的疾病的人被排除在研究之外。

患者以 1：1：1 的比例随机分配接受 FCR、伊布替尼单药治疗或伊布替尼加维奈托克。FCR 每 28 天给药一次，持续 6 个周期，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。伊布替尼每天口服 420 mg，持续 8 周，然后开始每日 400 mg 的维奈托克。患者继续接受伊布替尼/维奈托克联合治疗共 6 年，除非达到基于算法的 MRD 停止规则，或发生疾病进展或不可接受的毒性。

主要终点是PFS，次要终点包括OS、检测不到的MRD以及随机分配后9个月的治疗反应、MRD复发和再治疗的模式、安全性、与健康相关的生活质量和成本效益。

基线患者特征在两组之间平衡良好;伊布替尼联合维奈托克组（n=260）的中位年龄为62岁（IQR，55-67），FCR组（n=263）的中位年龄为62岁（IQR，57-67）。两组患者中的大多数患者为男性（71.5% vs 71.1%）、白人 （89.6% vs 91.3%）、WHO 体能状态为 0 （69.6% vs 68.8%）和 Binet 期进行性 A 或 B 疾病（分别为 58.1% vs 57.8%）。

FLAIR的其他研究结果显示，未突变的IGHV（HR，0.07;95%CI，0.02-0.19）和突变的IGHV（HR，0.54;95%CI，0.21-1.38）的患者在伊布替尼联合维奈托克治疗与FCR治疗组相比，均有PFS获益。此外，在未突变的IGHV（HR，0.23;95%CI，0.06-0.81）和突变的IGHV（HR，0.61;95%CI，0.20-1.82）亚组中，OS也支持伊布替尼加维奈托克。伊布替尼联合维奈托克组的3年OS率为98.0%（95%Cl，95.2%-99.2%），FCR组为93.0%（95%Cl，88.9%-95.6%）。

伊布替尼联合维奈托克组骨髓2年MRD阴性率为52.4%（95%CI，45.9%-58.9%），FCR组为49.8%（95%CI，43.2%-56.5%）;5年期发生率分别为65.9%（95%CI，59.5%-72.3%）和49.8%（95%CI，43.2%-56.5%）。外周血中未检测到MRD的中位时间分别为12.0个月（95%CI，11.5-17.3）和8.9个月（95%CI，8.5-9.1），外周血中未检测到MRD的5年发生率为92.7%（95%CI，88.1%-97.3%），FCR组为67.9%（95%CI，61.9%-73.9%）。

在安全性方面，任何级别的不良反应（AEs）的发生率总体为91.6%。联合治疗组和FCR组中最常见的任何级别不良事件包括疲劳（15.5% vs 49.0%）和中性粒细胞减少（19.4% vs 58.6%）。3-5级严重程度的常见不良事件包括中性粒细胞减少（10.3% vs 47.3%）、贫血（0.8% vs 15.5%）和血小板减少（2.0% vs 10.0%），严重心脏不良事件的发生率分别为 10.7% 和 0.4%。伊布替尼联合维奈托克组有 8 名患者死亡，而 FCR 组有 23 名患者死亡，研究人员指出，每组分别有 1 名和 6 名患者可能因治疗而死亡。

“靶向药物已经改变了CLL治疗的格局。持续 BTK 抑制剂治疗改善了 CLL 患者的预后。固定疗程维奈托克联合奥妥珠单抗 [Gazyva] 或伊布替尼也被证明可改善患者的预后。然而，与苯丁酸氮芥和奥妥珠单抗相比，OS仅呈改善趋势。这些方法基于“一刀切”的原则，治疗不是根据反应进行个体化的。使用MRD来定义伊布替尼/维奈托克治疗的持续时间，就像在FLAIR试验中一样，可能会改善结果，允许根据反应实时进行个体化治疗。