利普替尼在严重预处理的 KIT 突变黑色素瘤中表现出令人印象深刻的疗效和耐久性

　　根据医学博士 Filip Janku 的说法，利普替尼 (Qinlock) 对KIT突变黑色素瘤患者的疗效高于之前报道的疗效。此外，开关控制酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 引起了持久的反应，即使在经过大量预处理的患者中也是如此，使该药物成为该患者群体的有力工具。

　　研究人员将 26 名KIT改变的黑色素瘤患者纳入这项两部分剂量递增/扩展研究 (NCT02571036)。患者接受了推荐的 2 期剂量 150 mg 每日利普替尼治疗。

　　在 2021 年 5 月 10 日数据截止时，确认的总体缓解率为 23%，其中 1 例完全缓解和 5 例部分缓解。中位无进展生存期 (PFS) 为 7.3 个月，中位缓解持续时间为 7.4 个月。

　　“[具有KIT突变的患者] 似乎对免疫疗法的反应可能略低，否则免疫疗法对许多黑色素瘤患者非常有效，”Janku 说。“这造成了未满足的需求，这也是我们决定在 1 期研究期间在一组黑色素瘤患者中测试利普替尼 的原因，然后对推荐的 2 期剂量进行扩展队列研究。”

　　这项研究的基本原理是什么？

　　理由比较简单。DCC-2618 或利普替尼是一种非常有效的 KIT 激酶抑制剂，它具有非常独特的作用机制，通过与开关袋的相互作用阻断KIT功能。无论KIT突变的潜在亚型如何，这种独特的作用机制都使 ripretinib 具有更好的疗效。当利普替尼处于开发的早期阶段时，主要关注的是胃肠道间质瘤 [GIST]，这是一种严重受KIT或PDGFRAa[基因] 突变驱动的疾病。

　　我们还看到 [利普替尼] 可能由于其独特的作用机制而具有活性。在其他KIT驱动的恶性肿瘤(例如黑色素瘤)中，现有的 KIT 抑制剂具有混合疗效记录和反应率，反应率在 16% 到 30% 之间，并且 PFS 通常相对较短，[以前] 报道了从 3 到6个月。我们认为使用 [利普替尼]，我们可能有机会 [提高] 这个人群的反应率。

　　KIT突变在黑色素瘤中并不常见。它们仅存在于所有黑色素瘤患者的约 3%，但 [更常见于] 某些黑色素瘤亚型，例如粘膜，其中KIT突变的患病率约为 30%，或肢端，其中患病率为约 20%。

       试验第一阶段使用的设计和方法是什么？

　　第一阶段研究是一项经典的剂量递增研究，速度相当快。在几个剂量水平内，我们达到了有效范围并最终确定每天 150 毫克应该是推荐的 2 期剂量。这不是最大耐受剂量，而是推荐的 2 期剂量。

　　这个患者群体主要由 GIST 患者代表，但也有一些其他实体瘤，[因为]剂量递增不一定对分子选择有要求。该研究招募了额外的多个队列;大多数队列都集中在 GIST 有一定程度的预处理。我们还有一个专门关注黑色素瘤的队列，我们​​在 ESMO 上展示的结果，我个人觉得它们非常令人兴奋。我确实相信 [利普替尼] 可能是黑色素瘤患者的同类最佳 KIT 抑制剂。结果可能不像[对于 GIST 患者] 那样直接，我们治疗的是难治性人群，他们没有其他治疗选择。

       就疗效而言，你看到了什么？

　　这种功效很吸引人，而且比迄今为止所呈现的效果要高。如果我们使用非常严格的标准并仅查看确认的反应，我们会看到 1 个完全反应和 5 个部分反应，这将解释所有 26 名患者的意向治疗人群的总反应率 [of] 约 23 %。最初有 2 个未经证实的答复，因此如果将这些答复包括在内，那么答复率将提高到 31%，这将处于报告的最高水平。

　　更重要的是，这些反应是持久的。中位反应持续时间超过 9 个月。除此之外，包括不一定达到部分或完全反应的患者在内的整个人群的 PFS 为 7.3 个月，我认为这可能是 [一些] 有史以来报告的最佳数据。同样重要的是要记住，这些患者接受了大量的预处理。近 40% 的患者先前接受过 3 种或更多的治疗。几乎所有患者(89%)都接受过免疫治疗。大约 35% 的患者之前接受过 KIT 抑制剂治疗。

       你有没有发现任何不符合预期的东西？

　　到目前为止，我一直在对这项研究进行热烈的回顾。令我失望的一件事是，即使在接受了先前 KIT 抑制剂的患者群体中，我也希望能有更多的活动。这样做的理由是因为利普替尼的独特作用机制，我最初描述过。我希望即使在可能已经建立了适应性抵抗机制的患者中，我们也可能有活性。

　　一种可能的解释是，与 GIST 相比，适应性抵抗的机制可能明显不同。先前接触过 KIT 抑制剂的患者的疗效稍差，这些患者的 PFS 为 2.9 个月，而未接触 KIT 抑制剂的患者的 PFS 为 10.2 个月。这可能是我认为可能有点失望的一件事。但是当我说失望时，我并不是说它是一个非常苛刻的词。总的来说，这项研究产生了非常令人兴奋的结果，我当然很高兴让我的所有患者都参与其中。

       您是否记录了任何新的安全信号？

　　利普替尼总体耐受性良好。[GIST 患者] 已经知道了这一点，我认为黑色素瘤患者的副作用特征不一定有任何惊人的不同。副作用总体上是可以忍受的。虽然我们有5名患者因不良反应而停药，但如果你看那些有良好疗效的患者，[耐受性]反映在治疗时间长甚至反应上。这些患者通常会继续治疗。我们甚至有 2 名在分析时接受治疗超过 2 年的患者;尽管利普替尼已在 GIST 中获得批准，但这在 [with disease] 中并不奇怪。仍有一些患者处于初始 1 期研究中，这对于 2015/2016 年开始招募的方案来说非常不寻常。

　　副作用脂肪酶是唯一的 3 级毒性，[然而，] 更多的是实验室毒性而不是真正的问题。在绝大多数情况下，这些患者没有任何与胰腺炎症非常相似的症状，更不用说胰腺炎了。

　　我认为脱发是一种常见的不良反应。不像化疗那样的脱发，更像是1级脱发，主要是头发变细了。尤其是女性患者，确实经常使用发片，因为头发也会变得有点毛茸茸的，很难保持发型。但这并不是完全脱发，只需要剃掉头发，就像化疗一样。

　　光化性角化病也是 GIST 的已知副作用。这可能是由于一些脱靶效应，这实际上可能导致对 MEK 激酶途径的一些额外刺激，这实际上可能最终导致光化性角化病。在 GIST 研究中，我们甚至看到了鳞状皮肤癌患者，显然在所有情况下都可以在皮肤科医生办公室进行相对简单的手术，或者在最坏的情况下进行小手术。

　　利普替尼的一些典型副作用包括手掌-足底红斑感觉异常。我们称之为手足综合症，但主要是脚，你很少在手上看到它，从脱皮到水肿再到敏感。这是一个很明显的副作用。这可能很烦人，但 [它] 通常是可控的，并且通常不是停止治疗的原因。总体而言，这与我们之前在 GIST 扩展的第一阶段的广泛经验以及 GIST 的随机注册研究中观察到的非常一致。

       由于该研究仅处于第 1 阶段，您希望看到该试验的后续步骤是什么？

　　嗯，这正在辩论中。Deciphera 是拥有利普替尼的生物技术 [公司]，可能正在认真考虑这个问题。如果它在我的世界里，我想把它推进。我们在[预先治疗的KIT改变患者] 中没有看到我们希望的那么多活动。我仍然认为与其他 KIT 抑制剂相比，[使用利普替尼] 的活性可能更好。我希望看到进一步发展的计划，我希望公司朝着这个方向发展。由于批准用于先前治疗过的转移性 GIST，利普替尼已上市。因此，考虑将KIT改变的黑色素瘤的数据提供给负责治疗指南的团体，如国家综合癌症网络，并非没有道理。

       有什么我没有问到的你可能想补充的吗？

　　了解对 KIT 抑制剂的适应性耐药机制会很好，因为这最终可能会帮助我们获得一些额外的理由，并在之前接受过 KIT 抑制剂治疗的患者中看到一些额外的活动。这将是未来做的一件好事。我希望看到这种治疗在黑色素瘤中取得进展，因为我认为它可以发挥作用。从海报中可以明显看出，卖点是这些患者有好处，而且这种好处往往非常持久。

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多利普替尼详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08