在 HR 阳性、HER2 阴性 mBC 中 AI/帕博西尼后 PFS 与 Fulvestrant/帕博西尼加倍

　　ESR1突变升高的激素受体阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌患者，在疾病进展前改用氟维司群 (Faslodex) 加帕博西尼(Ibrance)，此前接受芳香酶抑制剂 (AI) 加帕博西尼治疗后，进展加倍—— 3 期 PADA-1 试验 (NCT03079011) 的结果显示，免费生存期 (PFS)。1

　　根据 2021 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会虚拟新闻发布会上共享的数据介绍，中位随访时间为 26 个月(范围，0-36)，中位 PFS 为 11.9 个月(95% CI， 9.1-13.6) 转换为氟维司群的患者 vs 5.7 个月 (95% CI，3.9-7.5) 的患者继续使用 AI(HR，0.63;95% CI，0.45-0.88;P= .007;分层 HR， 0.61;95% CI，0.43-0.86;P= .005)。

　　值得注意的是，没有观察到新的安全信号;每组约 35% 的患者出现 3 或 4 级中性粒细胞减少症。

　　“PADA-1 是第一个证明，在大多数患者中，可以在肿瘤进展之前检测和靶向雌激素受体 [ER] 基因中的耐药相关突变，”主要研究作者 François-Clément Bidard 医学博士说，法国巴黎居里研究所和巴黎萨克雷大学的医学肿瘤学教授和乳腺癌研究联合协调员。“该试验表明，在这个非常新的机会之窗中使用氟维司群会带来统计学和临床​​上的显着益处。”

　　ESR1突变恢复了 Erα 的雌二醇非依赖性活性。1尽管这些突变保持对选择性雌激素受体降解剂 (SERD) 的敏感性，但它们是 HR 阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌患者对基于 AI 的治疗产生耐药性的已知驱动因素。

　　此外，ESR1突变的临床可操作性仍然未知。然而，它们可以通过无细胞循环 DNA 分析在血液中检测到。在不到 5% 的转移性复发患者中检测到这些突变，但在基于 AI 的一线治疗后进展的患者中，有 30% 至 40% 的患者检测到这些突变。

　　PADA-1 试验是一项随机、UCBG-GINECO 精准内分泌治疗研究，评估了一种针对激素受体阳性转移性乳腺癌患者的新型“1.5 线”治疗方法，目的是延缓接受第一次治疗的患者的肿瘤进展。 AI 和帕博西尼的线组合。

　　在试验的第 1 步中，激素受体阳性、HER2 阴性、AI 敏感的转移性乳腺癌患者在一线环境中接受了基于 AI 的治疗加帕博西尼。患者在入组时提供血样用于ESR1突变筛查，然后每个月，然后每 2 个月直到进展。

　　在试验的第 2 步中，ESR1突变升高且无同步进展疾病的患者被随机分配继续接受 AI/帕博西尼或改用氟维司群/帕博西尼直至进展。

　　该研究的可选第三步使随机分配到 AI/帕博西尼并在 AI/帕博西尼上进展的患者可以交叉接受氟维司群/帕博西尼。

　　该研究的共同主要终点是研究者根据第 2 步中的 RECIST 1.1 版标准评估的 PFS 和安全性(3 级或更高的血液学不良反应 [AE])。次要终点包括研究人员评估的交叉后的第二次 PFS 以及 3 级或更高的非血液学 AE 和严重 AE。其他次要终点包括总生存期、纳入第 1 步后的 PFS、至策略失败的时间、无化疗生存期和患者报告的结局。

　　根据从纳入到ESR1突变检测上升的时间(少于或至少 12 个月)和内脏转移的存在(是或否)对随机化进行分层。

　　总体而言，1017 名 Erα 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者被纳入 PADA-1 试验的第 1 步。在截止日期 2021 年 7 月 31 日，40% 的患者(n = 407)发生ESR1突变阴性 PFS 事件。在 27.4% 的患者 (n = 279) 中有可检测到的ESR1突变升高，219 名没有同步进行性疾病，172 名在步骤 2 中随机分配。在这些患者中，84 名接受 AI 加帕博西尼(标准组)，88 名接受氟维司群加上帕博西尼。

　　在标准组中，患者的中位年龄为 60 岁(范围，30-80)，63%(n = 53)未接受过基于 AI 的辅助治疗。在实验组中，患者的中位年龄为 62 岁(范围，23-88)，66%(n = 58)未接受过基于 AI 的辅助治疗。

　　在两组中，大多数患者都有内脏转移部位，并且至少有 12 个月的时间出现ESR1突变。

　　值得注意的是，结果没有显示与患者亚组有任何显着的相互作用。

　　截至 2021 年 7 月 31 日，接受 AI 联合帕博西尼治疗的 69 名患者出现疾病进展，47 名患者转入氟维司群联合帕博西尼治疗组。

　　在交叉队列中，中位随访时间为 14.7 个月，步骤 3 中的中位 PFS 为 3.5 个月(95% CI，2.7-5.1)。

　　Bidard 指出，观察到的临床益处可能是由于氟维司群开始时ESR1突变肿瘤细胞的负担较低。该益处也可能无法与基于氟维司群的标准二线疗法相提并论。

　　“这种有针对性的方法，在一线内分泌治疗开始之后但在二线治疗之前，在 PFS 方面产生了统计学和临床​​上显着的收益，”Bidard 说。2“当您等待时，这种好处可能无法赶上，这可能证明采用 PADA-1 治疗策略作为常规护理的有效选择是合理的。”

　　此外，监测耐药相关突变的增加为使用新型药物(例如口服 SERD)以及ESR1突变疾病以外的其他临床环境的转移性乳腺癌患者开辟了新的机会。

　　此外，正在进行 2 期 INTERACT (NCT04256941) 和 3 期 SERENA-6 (NCT04964934) 试验，以进一步评估检测到ESR1突变后转换治疗的疗效。

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