KO-539 显示出针对 KMT2A 重排和 NPM1 突变 AML 的临床前活性

　　KO-539 治疗急性髓系白血病 (AML) 的临床前研究结果表明，menin 抑制剂与针对 BCL-2、BET 和 CDK6 的靶向药物具有协同作用，这可能意味着改善KMT2A重排和NPM1突变的疗效肿瘤。1

　　根据 2021 年 ASH 年会期间的一份报告，发现 KO-539以剂量依赖性方式诱导具有KMT2A重排或NPM1突变的 AML 细胞的生长抑制、分化和活力丧失。这与 MEIS1、FLT3、CDK6、BCL-xL 和 BCL-2 的衰减水平以及 MCL1 和 CD11b 的上调有关。

　　还发现用该药物治疗可降低 MLL1 靶基因的 mRNA 表达，并降低其在免疫表型特征的 AML 干祖细胞中的蛋白质表达。KO-539 还会破坏和降低 Menin 蛋白水平，这可以通过将药剂与卡非佐米 (Kyprolis) 结合来恢复。

　　此外，发现使用 menin 抑制剂处理会导致对以下细胞的致死活性：MOLM13、MOLM13、MOLM13-TP53-R175H 和 MOLM13-TP53KO。值得注意的是，与对照 MOLM13 或 MOLM13-TP53KO 细胞相比，MOLM13-TP53-R248Q 细胞已显示出对该试剂的相对抗性。

　　“与 KO-539 和维奈托克 [Venclexta]、BET 抑制剂或 CDK6 抑制剂共同治疗对具有KMT2A重排或NPM1突变的AML 细胞具有协同致死作用，”该大学的作者 John W. Davis，医学博士，FACS得克萨斯州 MD 安德森癌症中心的博士在一份关于研究结果的海报展示中说。“与 KO-539 或 venetoclax 或载体对照治疗相比，KO-539 和 venetoclax 的联合治疗在KMT2A重排 AML的 PDX 模型中发挥了卓越的体内抗 AML 功效，而没有任何宿主毒性。”

　　KMT2A是由 3696 个氨基酸和组蛋白-赖氨酸-N-甲基转移酶组成的大型转录调节因子。该标记物的 N 端 1400 个氨基酸充当转录因子，包含 Menin 结合域 (MBD)。此外，C 端 SET 结构域充当介导组蛋白 H3 赖氨酸 4 三甲基化的组蛋白甲基转移酶。

　　Menin 是由 MEN1 基因编码的 610 个氨基酸，在KMT2A的 N 端 1-40 个残基内与 MBD 结合;戴维斯解释说，这形成了一个 Menin-MLL-LEDGF 三元复合物，它将KMT2A与染色质联系起来。Menin-KMT2A复合物在调节 HOX 基因簇中起重要作用，HOX 基因簇包括骨髓干祖细胞中的致白血病 HOXA9 及其辅因子 MEIS1;这些细胞参与胚胎发育和造血。

　　HOXA9 作为先驱因子发挥作用，它与辅助因子 MEIS1 一起招募 CEBPα 和 MLL3/MLL4 以重新编程增强子景观，从而促进白血病发生。Davis 表示，虽然 MLL1 敲除对胚胎发育是致命的，但条件性 KO 会破坏造血干细胞的自我更新。

　　在包含KMT2A重排的AML 中，MLL1 基因的 N 端与 80 多个融合伙伴中的任何一个的 C 端融合。融合伙伴是 SEC 复合体的组成部分，并招募 DOT1L 以在活性染色质上引发 H3K4Me3 和 H3K70Me2 标记;这会导致 HOXA9、MEIS1、PBX3、MEF2C 和 CDK6 的异常表达。戴维斯指出，MEN1 的条件性 KO 可以预防KMT2A重排疾病。

　　对于NPM1突变的 AML，野生型menin-KMT2A 复合物作为 HOXA9、MEIS1 和 FLT3 的主要致癌调节因子，支持骨髓祖细胞进行自我更新。已经表明，当施用 KO-539 时，它会破坏蛋白质之间的 Menin-KMT2A 相互作用。

　　临床前数据表明，menin 抑制剂可诱导 AML 细胞分化和丧失活力。此外，Davis 补充说，当作为单一药物使用并连续每天给药 3 至 6 周时，它在具有KMT2A重排或NPM1突变的几个 PDX 模型中产生了“深刻的抗白血病活性”。

　　作为 KOMET-001 1/2a 期试验 (NCT04067336) 的一部分，KO-539 正在对复发或难治性 AML 成人患者进行探索。在 2020 年 ASH 年会期间提交的试验的初步结果显示，在 8 名可评估的患者中，KO-539 单药疗法在 6 名患者的剂量水平上具有活性。2其中 3 名患者接受了 200 毫克剂量的药物，1 名 400 毫克，1 名 100 毫克和 1 名 50 毫克。3 名接受 200 mg 药物治疗的患者病情稳定(n = 1，形态学无白血病状态(n = 1)，完全缓解且具有微小残留疾病阴性(n = 1))。

　　2021 年 12 月，在报告患者因严重不良反应死亡后，FDA对 KOMET-001进行了部分临床试验，该不良反应可能与分化综合征有关，分化综合征是一种与分化药物治疗 AML 患者相关的已知毒性。3尽管参与研究的患者可以继续接受 KO-539，但在取消暂停之前不允许其他患者参加试验。

　　在 2021 年 ASH 年会期间提交的临床前研究中，研究人员试图进一步阐明生物效应并了解 KO-539 与其他新疗法(包括 BCL-2、BET 蛋白和 CDK6 抑制剂)的协同活性。

　　对于其中一项分析，研究人员用指定浓度的 KO-539 和/或 BET 抑制剂 OTX015 处理 MOLM13、MV4-11、OCI-AML3 和 MOLM13 TP53-R248Q 细胞 96 小时。在治疗完成时，研究人员用 To-Pro-3 碘化物对细胞进行染色，并利用流式细胞术来确定无活性细胞的百分比。使用 SynergyFinder V2，计算每个组合的增量协同得分。结果表明，KO-539 和 OTX015 的共同处理在NPM1突变或KMT2A重排的 AML 细胞中诱导合成致死，有或没有突变的TP53表达。

　　在另一项分析中，研究人员用Menin抑制剂和/或 OTX015处理患者来源的KMT2A重排或NPM1突变的 AML 细胞，这些细胞也表达FLT396 小时。在治疗结束时，再次对细胞进行染色，确定无活力的细胞，并计算协同评分。同样，无论FLT3突变状态如何，与 2 种药剂的共同治疗在这些细胞中引发协同致死率。

　　在 MOLM13、MV4-11 和 OCI-AML3 细胞中还检查了 KO-539 与 venetoclax 的组合。处理 96 小时后，对细胞进行染色，确定无活力的细胞，并计算协同评分。与 KO-529 和 venetoclax 共同治疗导致表达KMT2A重排或NPM1突变的AML 细胞的协同致死率。无论突变的FLT3表达如何，与这些药物的共同治疗还可以在携带KMT2A重排或NPM1突变的患者来源的 AML 细胞中实现合成致死率。

　　在另一项分析中，研究人员将荧光素化的、患者来源的 MLL-AF9 和FLT3-TKD 表达 AML 细胞移植到小鼠体内。这些小鼠被监测 5 到 7 天，通过 Xenogen 相机成像，并随机分配到等效的生物发光通量。此外，小鼠接受了媒介物、KO-539 每天 75 毫克/公斤，持续 5 天，和/或 OTX015 每天 30 毫克/公斤，持续 5 天，或 venetoclax 每天 30 毫克/公斤，持续5 天。 5天。治疗总共进行了2周。使用相机，确定每个队列的总生物发光通量。

　　结果表明，与单独使用任何一种药物相比，KO-539 和 OTX015 或 KO-539 和维奈托克 的共同治疗导致白血病负担显着降低。

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