易瑞沙临床实验效果

这是一项描述性查询研讨，数据搜集依据流行病学研讨办法。关于仍在EAP组中的患者，数据将选用横断面查询的办法;关于已从EAP组中退出的长时刻生计者和快速发展者，数据以回忆性办法搜集。

在EAP数据库中共筛选出契合条件的患者934例，其间59例为服用吉非替尼> 3年的长时刻生计者，包含25例仍在EAP组，34例已退出EAP组，875例为快速发展者。59例长时刻生计者来自我国的15个临床中心。仍在EAP组的长时刻生计者，中位肺癌医治功用点评量表(functional assessment of cancer therapy-lung, FACT-L)、实验成果系数(trial outcome index, TOI)和肺癌量表(lung cancer subscale, LCS)分值分别为64.5、37和12.5，91.6%患者的膂力状况(performance status, PS)为0分-1分，客观有用率、疾病操控率和中位有用持续时刻分别为37.5%、87.5%和68个月。在59例长时刻生计者中，没有发现严峻或新的不良反应;其间 < 65岁者68.5%，腺癌81.4%，女人55.9%，从不吸烟者71%。与快速发展者比较，长时刻生计者中女人份额稍高(P=0.02)。本研讨搜集了3例患者的安排标本，其间1例EGFR骤变阳性;2例Ki-67蛋白表达阳性，这2例患者生计期都超越73个月。同时搜集了22例血浆标本，1例EGFR骤变阳性。

定论

部分晚期NSCLC运用吉非替尼医治可获3年以上长时刻生计，并为长时刻生计者供给了杰出的日子质量、满足的作用和药物耐受性。

Keywords: 肺肿瘤, 吉非替尼, 我国易瑞沙扩展用药, 长时刻生计

易瑞沙(吉非替尼、ZD1839)扩展用药项目(Expand Access Program, EAP 1839IL/0052)于2001年-2007年在我国进行，旨在为规范医治失利、无法承受其它体系性抗肿瘤医治、无法耐受化疗、或因无法或不适用其它吉非替尼临床研讨的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者供给吉非替尼单药医治，当选该项目患者约1, 600例。依据EAP计划，只要医师断定患者能从该医治中获益，该患者将一向免费取得吉非替尼医治。

文献[1-4]已报导部分NSCLC患者能长时刻从吉非替尼医治获益，这部分患者的临床特征包含女人、非鳞癌、不吸烟和肿瘤安排有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因灵敏性骤变等。本EAP项目中为数不少(76例)患者服用吉非替尼已超越3年。因而，点评EAP长时刻生计者的日子质量、肿瘤操控状况、安全性和临床/基因组特征具有必定的临床价值，以便更好辅导临床医治。

研讨意图、办法与目标

本研讨选用对EAP患者描述性、查询性的横断面查询和回忆性剖析，无预先设定的统计假定，不干涉EAP组中患者当时的医治。研讨取得了伦理委员会的审核及同意，关于仍在EAP组的长时刻生计者均需取得知情同意书。服药超越3年已退出EAP组的长时刻生计者和快速发展者仅作回忆性剖析，因而革除知情同意书。

研讨意图

通过横断面查询点评仍在EAP组的长时刻生计者的日子质量、临床特色、作用及用药安全性。

对服药超越3年已退出EAP组的长时刻生计者及快速发展者进行回忆性材料搜集，以便行有关预后危险要素剖析。

点评仍在EAP项目中长时刻生计者的肿瘤安排和外周血标本EGFR基因骤变状况，并测定肿瘤安排中Ki-67蛋白表达与生计的联系。

研讨过程、规划和流程

当选的研讨目标有必要契合以下规范：没有对运用现有医疗数据作为科学研讨的书面对立定见;参加了我国易瑞沙EAP项目;安排学或细胞学确诊患有NSCLC;已退出EAP组的长时刻生计者有必要从EAP项目中接连承受吉非替尼医治超越3年;快速发展者为自取得EAP赠药后，第1次随访时因疾病已发展而出组。

搜集临床材料，并在相关的病例陈述表中记载，包含出生日期、性别;WHO膂力状况(performance status, PS)(进入EAP前);病史，包含病理安排学、分期和入组EAP前的抗肿瘤医治;入组EAP前的吸烟史;开端吉非替尼医治时的分期和PS;入组EAP后的合并抗肿瘤医治。记载CT/MRI扫描成果，按RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)规范点评现在肿瘤操控状况;点评入组患者的吉非替尼医治依从性;记载不良事情(adverse event, AE)和严峻不良事情(serious adverse event, SAE)。

每位患者应独立填写癌症医治功用点评量表(functional assessment of cancer therapy-lung, FACT-L)。假如患者无法自行完结问卷，中心研讨者能够向患者阅读问题，但不能试图影响患者给予的答案。在完结FACT-L问卷后，研讨人员有必要当即查看问卷完结状况，如有遗失，应将问卷还给患者，当即让患者弥补。并计算出一切问卷FACT-L总分、实验成果系数(trial outcome index, TOI)和肺癌量表(lung cancer subscale, LCS)的中位值和规模。

每例患者应进行体格查看，包含身高、体重、体温、血压和呼吸体系查看;血液常规、血液生化和尿液测定。

本次研讨中运用蝎型探针扩增阻滞骤变体系(scorpions amplification refractory mutation system, ARMS)法和直接测序法对存档的肿瘤标本和外周血游离DNA检测EGFR基因骤变。运用免疫组化判别安排中Ki-67蛋白表达。

成果

长时刻生计者的人口学和临床特征

吉非替尼医治超越3年的长时刻生计者，中位年纪56岁，≥65岁的老年人31.5%，男性、女人分别为44.1%和55.9%。既往承受化疗者89.7%、手术57.6%、放疗48.3%，腺癌81.4%，Ⅲ期/Ⅳ期患者94.6%，从不吸烟者70.7%。承受易瑞沙医治的长时刻生计者依从性较好，94.9%的患者依从率在80%-100%之间。

仍在EAP组长时刻生计患者日子质量及作用

Quality of life and efficacy of the active long-term survivors

日子质量及肿瘤操控状况

25例仍在EAP组长时刻生计者，96%完结了FACT-L日子质量问卷，中位FACT-L、TOI及LCS分值分别为64.5、37和12.5。对体能状况(physical well-being, PWB)中“我膂力短缺”问题的答复：70.8%的患者无膂力下降，20.8%感到膂力稍有下降。功用状况(functional well-being, FWB)中“我能够享用日子”的答复：50%十分享用日子，29.2%有一点享用日子。对“我对现在的日子质量感到满足”的答复：62.5%十分满足，12.5%有些满足。91.6%的患者PS评分为0分-1分。因而吉非替尼持续医治3年后，大部分患者仍有杰出的日子质量。运用RESIST规范点评仍在EAP组的长时刻生计者的当时肿瘤操控状况，1例呈现疾病发展，客观有用率37.5%，疾病操控率87.5%，中位作用持续时刻为67.8个月，证明了吉非替尼的杰出作用。

与预后相关的危险要素

仍在EAP组中的88%患者一向运用吉非替尼医治，有少量患者因疾病发展行化疗(12%)、放疗(4%)及其它靶向医治或又重复吉非替尼医治(4%)。而退出EAP组长时刻生计者行化疗、放疗及靶向医治分别为31%、25%及12.9%。

长时刻生计者与快速发展者的首要临床特征比较

长时刻生计者与快速发展者的首要临床特征比较，两组患者年纪分布类似。长时刻生计组中女人患者份额高于快速发展组(55.9% vs 40.8%, P=0.02)(表 3)。

探究性变量

本研讨搜集到3例安排标本，仅1例EGFR基因骤变阳性(L858R)，该病例为女人，58岁，不吸烟，肺鳞癌，服用吉非替尼作用持续时刻为67.8个月。22例血浆标本中1例EGFR基因骤变阳性(外显子19缺失)，也为女人，不吸烟，晚期肺腺癌。3例安排标本中，有2例Ki67蛋白表达阳性，作用持续时刻均超越73个月。

安全性点评

点评显现经长时刻吉非替尼医治患者的安全性与以往文献报导类似。仅1例患者呈现2度血小板下降。1度-2度肌酐反常3例(12.5%)，≥3度1例(4%)。未呈现新的肝酶反常陈述，1度-2度ALT(alkaline phosphatase)3例(12.5%)，≥3度AST(aspartate aminotransferase)1例(4%)。血钠、血钙≥3度各1例。尿液剖析可见轻度反常的血尿5例(22%)。不良事情详见表 4。

EAP项目是易瑞沙扩展用药的慈悲项目，项目开端时无统计研讨规划。在项目开展过程中显现晚期NSCLC患者医治显着获益。本研讨共搜集到长时刻生计者材料59例，如此长的生计期在化疗年代确为稀有。为了讨论吉非替尼长时刻医治的安全性和有用性，因而对仍在EAP组中3年以上长时刻生计患者的日子质量、作用、安全性及临床特征等行描述性研讨。

横断面查询了仍在EAP组中医治的患者，医治成果满足。

QoL和PS

QoL又称生计质量或生命质量，即患者的片面目标，有助于全面、体系地点评肺癌患者生理功用、心思心情、社会健康状况及医治作用，为拟定个体化的医治计划供给理论依据，也是现在选择抗肿瘤医治有必要考虑的重要要素[5]。

本研讨搜集的QoL是仍在EAP组医治的长时刻生计患者现在状况，但无基线对照。QoL经FACT-L问卷点评，问卷查询的顺应性十分高(96%)。中位FACT-L、TOI、LCS评分分别为64.5、37及12.5。PWB中70.8%的患者感到无膂力下降，20.8%感到膂力稍有下降。FWB中50%的患者十分享用日子，62.5%对现在日子十分满足。PS是QoL的重要内容之一，用于点评患者当时的功用状况，因而从这个层面也可反映患者总体健康状况。本研讨中PS 0分-1分的患者占91.6%。经QoL的点评，显现通过吉非替尼250 mg/d医治3年以上，患者仍然坚持杰出的日子质量。

肿瘤状况

RECIST点评显现，仅1例患者呈现疾病发展，客观有用率为37.5%，疾病操控率为87.5%，中位作用持续时刻为67.8个月，以上均显现承受吉非替尼长时刻医治者仍能坚持杰出的作用，为晚期NSCLC拓荒了新的医治路程。

经吉非替尼医治的长时刻生计患者显现了十分好的耐受性。AES与以往报导类似，无严峻不良事情和导致停药或逝世的不良事情发作。临床实验室查看成果也同以往报导[6]。无新的安全相关事情报导。仅少量有ALT和/或AST及肌酐的反常，均为轻度到中度。血钠、血钙≥3度各1例。轻度血尿反常5例。尽管患者的不良事情分级低，发作例数少，但长时刻运用吉非替尼医治者仍应留意定期查看[7]。

预后相关危险要素剖析

吉非替尼医治后长时刻生计的预后相关危险要素

曾报导选择性的NSCLC患者可从吉非替尼医治中长时刻获益，这些患者的临床特征包含女人、非鳞癌和不吸烟。本研讨当选的患者大都为腺癌经化疗失利者和Ⅲ期/Ⅳ期NSCLC患者[3]。其间 < 65岁、女人和不吸烟患者份额高于65岁(含65岁)以上、男性和曾经或正在吸烟者，与以往报导相同。但本研讨也显现男性、老年人也可在吉非替尼医治中有长时刻生计获益。因为EAP较早在我国开展，医治失利后随同其它医治的份额很低(28%)，如化疗、放疗和靶向医治。需随同其他抗肿瘤医治也或许是吉非替尼医治预后潜在危险要素。但部分患者经有关医治，再重复吉非替尼医治，能持续显着延伸他们的生计期。本研讨中长时刻生计者PS 0分-1分的患者占91.6%。再次证明PS是吉非替尼医治的预后要素。

快速发展患者和长时刻生计患者首要临床特征比较

原期盼快速发展患者和长时刻生计患者首要临床特征的比较可印证预后危险。因为快速发展患者信息源于EAP材料，仅包含性别、年纪、既往医治和疾病分期。两组显现年纪、既往医治及疾病分期百分数类似。仅长时刻生计患者中女人份额稍高于快速发展者(55.93% vs 40.81%, P=0.02)，与以往报导类似。

生物学符号物探究肿瘤安排和血浆标本EGFR基因骤变状况

以往研讨[1, 6, 8-10]显现EGFR基因骤变是吉非替尼医治的预测要素。常见的EGFR基因灵敏骤变为外显子19的缺失骤变和外显子21的点骤变(L858R)。具有EGFR基因灵敏骤变的患者，吉非替尼医治的作用显著，无疾病发展时刻(progression free survival, PFS)9.2个-10.8个月，总生计时刻达30.5个月。外周血循环DNA检测EGFR基因骤变的测验使其更有临床含义。本研讨中25例仍在EAP组长时刻生计患者中，24例供给安排或血浆标本行探究性研讨，搜集到3例安排标本，有1例L858R骤变，22例血浆标本中1例外显子19缺失。因为标本数太少，难以解说。关于上述或许的估测为带着EGFR基因骤变的肿瘤细胞已被吉非替尼杀死或较好按捺，因而没有或很少带着EGFR基因骤变肿瘤细胞残留在安排标本中;相同无或很少骤变的DNA碎片释放入血。因而，测定血液中DNA骤变有必定困难，北京协和医院2011年报导[11]，手术确诊的Ⅰ期、Ⅱ期肺癌患者，术前1天-2天匹配的血清基因骤变率仅4.5%，而Ⅲ期、Ⅳ期骤变率为35.7%。对长时刻生计患者匹配标本(酪氨酸激酶按捺剂医治前后)的比照剖析或许有助于验证该假定。本研讨样本量较小，等待有大样本临床研讨点评EGFR骤变和生计的联系。

有报道表明，Ki-67蛋白表达可能与NSCLC患者预后相关，研究还显示其参与了肿瘤旁路、恶性肿瘤转化及疾病进展。既往研究报告Ki-67蛋白表达阳性率约30%，表达阳性者生存期较短。本研究3例肿瘤组织标本中2例表达阳性，吉非替尼治疗疗效持续时间均超过2, 000天。由于样本量受限，因此期待今后再行大样本量检测以评估Ki-67蛋白表达意义。

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