瑞博西尼（Ribociclib）说明书
Ribociclib是标靶药物的一种，标靶药物主要针对癌细胞独有的快速成长信号，切断信号的传递，削减对正常细胞的伤害，与传统化疗药物广泛地搅扰细胞割裂，对患者的身体影响较少，特别是成长速度较快的安排例如头髮、口腔或肠道细胞。因而，标靶药物的副效果相对化疗亦会较少。
Ribociclib 可用于医治荷尔蒙受体呈阳性 (HR+)人类表皮成长因子呈阴性(HER2-) 的晚期或转移性乳癌患者。
Ribociclib的效果
Ribociclib 是一种CDK4/6 按捺剂。因为癌细胞通常是不受控地进行细胞割裂，CDK4/6是操控细胞割裂进程的重要一关，是细胞由G1进入S期，即开端割裂的过程，让癌细胞不能进行细胞割裂，减慢成长速度，乃至逝世。别的，Ribociclib 能百分百按捺CDK4及97%CDK6的活动，并且对身体其他细胞的影响极少。
FDA 是根据MONALEESA-2 临床研讨审批Ribociclib，共668人参加，一半患者服用Ribociclib及letrozole (一种荷尔蒙药)，另一半则服用安慰剂及letrozole。服用Ribociclib的患者缓解期(overall response rate) 是52.7%，而安慰剂组别则是37.1%。以下是研讨的成果:
1习惯证
瑞博西尼适用于与芳香化酶按捺药联用,作为初始内分泌医治,用于妇女绝经后激素受体HR+阳性,HER2的晚期或转移性乳癌医治[2-3]。
2剂量与服法
剂型与规范
口服薄膜包衣片,每片含有用成分瑞博西尼200 mg,相当于琥珀酸瑞博西尼254.40 mg[2-3]。
引荐剂量与服法
引荐剂量为口服600 mg(3片200 mg膜包衣片),每天1次,接连服21 d,接着停服7 d,28 d为1个阶段。是否与食物同服均可。薄膜包衣片应整片吞服,吞咽前包衣片不行咀嚼、压碎或劈开。患者若服药后发作吐逆或短少一次剂量,当天不行追加服用附加剂量,可按医治时刻表,在下次服药时刻,持续服下一次剂量。若与来曲唑或其他芳香化酶按捺药同服,尽量在每天大约相一起刻服药,最好在早晨。与来曲唑或其他芳香化酶按捺药同服,请参考相应的药物完整的处方阐明材料[2-3]。
发作不良反应需求调整服药剂量
开端服药剂量为每天600 mg(3片200 mg包衣片),初次减小剂量为每天400 mg(2片200 mg包衣片),第2次减小剂量为每天200mg(1片200 mg包衣片)。若需求再次减小剂量,每天小于200 mg,应中止医治[2-3]。
发作嗜中性粒细胞削减症需调整服药剂量及处置办法 开端服用瑞博西尼前应进行全血计数(complete blood counts,CBC)检测,尔后前2个阶段的每2周,及后4个阶段开端时,以及作为临床习惯证都应检测CBC。嗜中性粒细胞削减症的分级参照美国不良事情通用术语规范4.03版(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)Version 4.03。嗜中性粒细胞削减症1级或2级,其间,嗜中性粒细胞肯定计数(absolute neutrophil count,ANC)为1 000·(mm3)-1~<正常下限(lower limit of normal,LLN),无需调整剂量。中性粒细胞削减症3级,ANC为(500~<1 000)·(mm3)-1,应中止服药,直至康复至≤2级,可在同一剂量持续服药;若不良反应在3级复发,停药至康复,应在下一级较低剂量康复服药。嗜中性粒细胞削减症3级,并伴有单次发热<38.3 ℃或>38 ℃超越1 h,以及并发感染,应中止服药,直至康复至≤2级,再在下一级较低剂量康复服药。嗜中性粒细胞削减症4级,ANC<500·(mm3)-1,应中止服药,直至康复至≤2级,再在下一级较低剂量康复服药[2-3]。
发作肝胆功用毒性需调整服药剂量及处置办法 AST和ALT分级依照CTCAE 4.03版规范,功用1级为AST和(或)ALT从基线升高>正常值的上限(upper limit of normal,ULN)~3倍ULN,总胆红素添加<2倍ULN,无需调整剂量。功用2级为(>3~5)倍ULN,在开端医治前,基线功用>2级,应中止服药,直至康复至≤2级基线水平,然后在同一剂量康复医治,若在功用2级复发,应在下一个较低的剂量康复服药,功用为2级,无需调整剂量。功用3级为(>5~10)倍ULN,中止服药,直至康复至≤2级基线水平,然后再在下一个较低的剂量康复服药,若在功用3级复发,应停止服药[2-3]。
发作QT间期延伸需调整服药剂量及处置办法 医治之前,应检测心电图,并于第1个阶段约14 d和第2个阶段开端时,以及作为习惯证,有必要重复检测心电图。若心电图的QTcF间期>480 ms,应中止医治;将QTcF间期延伸调整至<481 ms,可在同一剂量康复医治;若QTcF间期≥481 ms复发,中止医治直至康复<481 ms,然后在下一个较低的剂量康复服药。ECG的QTcF间期>500 ms,ECG在一次丈量2个分开的位置上,QTcF间期>500 ms,应中止医治;若能将QTcF间期延伸调整至<481 ms,可在同一剂量康复医治;QTcF间期延伸>500 ms或从基线改变>60 ms,并随同有下列症状:顶级扭转型室性心动过速,多形性室性心动过速,原因不明昏厥或严峻心律失常的体征和症状等,应永久停止服用瑞博西尼[2-3]。
3 用药注意事项与警示
6.1 QT间期延伸
瑞博西尼的临床试验曾呈现与药物浓度相关的QT间期延伸,每天1次,服用600 mg后,于Cmax到达稳态均值时,QTc间期预算均数添加超越20 ms,实测为22.9 ms,90%CI:(21.6,24.1) ms。临床研讨代号为MONALEESA-2,有1例患者呈现基线后QTcF均值>500 ms (3次均匀),并有2.7%(9/329)患者QTcF间期从基线添加>60 ms (3次均匀)。心电图的改变发作于医治期内前4周,但随着中止剂量有可逆性。没有报导过呈现顶级扭转型室性心速的病例。瑞博西尼与来曲唑联用组有9例患者(2.7%)发作昏厥,安慰药与来曲唑联用组仅有3例(0.9%)。瑞博西尼与来曲唑联用组,有1例(0.3%)带有3级低钾血症和2级QT间期延伸的患者俄然逝世。任何患者在开端服用瑞博西尼之前,应检测心电图,若QTcF间期<450 ms,在第1阶段约14 d和第2阶段开端,以及作为临床习惯证,应重复检测ECG。患者在开端医治及第6个阶段开端和作为习惯证,应监控血清电解质,包含钾、钙、磷和镁离子的含量。对于已经有QTc间期延伸症状或显着发展为QTc间期延伸症危险的患者,包含有长QT间期综合征、不受操控的或显着的心脏病,如近期发作心肌梗死、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛和心律失常等,应避免服用瑞博西尼;也应避免与已知会延伸QTc间期的强CYP3A酶按捺药与瑞博西尼联合用药[2-3]。
肝胆毒性
临床试验观察到瑞博西尼用药组与安慰药组均呈现转氨酶升高,ALT升高为(3~4)级两组别离为10%和1%,AST升高(3~4)级别离为7%和2%。患者呈现ALT/AST升高≥3级的中位时刻,瑞博西尼与加来曲唑联用组为57 d。缓解至≤2级的中位时刻为24 d。联用组ALT或AST一起升高>3倍ULN和总胆红素>2倍ULN,碱性磷酸酶正常,缺少胆汁淤积发作率患者4例(1%),停药后康复正常。服用瑞博西尼医治前,前2个阶段及随后4个阶段开端时,及作为临床习惯证,每2周应进行肝功用检测(liver function tests,LFTs)。尚未对患者AST/ALT基线已升高为≥3级的患者提出用药主张[2-3]。
嗜中性粒细胞减少症
临床研讨显现嗜中性粒细胞削减症是最频频报导的不良反应(占75%),承受瑞博西尼联用来曲唑联用医治,试验室检测,60%患者嗜中性粒细胞计数都有(3~4)级削减。患者中罹患嗜中性粒细胞削减症别离为2级、3级或4级,联用组呈现嗜中性粒细胞削减症≥3级的中位时刻为16 d,缓解至正常或<3级的中位时刻为15 d。有1.5%的患者呈现发热性嗜中性粒细胞削减,因嗜中性粒细胞削减症而中止医治的患者为0.9%。开端服用瑞博西尼医治前及前2个阶段和随后的4个阶段开端时,以及作为临床习惯证,每2周都应进行CBC[2-3]。
妊娠
尚无可招供用的数据告知与药物相关的危险。动物试验和效果机制的研讨标明,给妊娠妇女服用瑞博西尼或许危及胎儿的发育。主张有生殖潜能的妇女在服用瑞博西尼末次剂量后,至少3周需采纳有用的避孕措施。动物试验的数据标明:孕大鼠和孕兔在器官构成期间别离喂饲瑞博西尼剂量300和30 mg·kg-1·d-1,按AUC核算,相当于人用最大临床引荐剂量的0.6和1.5倍的触摸量,可致植入后丢掉率添加和减低胎仔体质量。孕大鼠喂饲瑞博西尼的剂量为300 mg·kg-1·d-1时,可致母鼠体质量增量削减和减低胎仔体质量,伴有骨骼改变。而50或300 mg·kg-1·d-1对胚胎-胎仔的生命力或胎儿形态学无明显影响。给孕兔喂饲剂量≥30 mg·kg-1·d-1,对胚胎-胎仔发育有不良影响,胎仔反常发作率添加,变形和内脏和骨骼变异和较低胎仔体质量。包含削减小肺叶,递减主动脉上附加血管,主动脉弓上附加血管,小眼,横隔疝,缺少辅佐肺叶或部分交融肺叶,削减小辅佐肺叶,额外的未充沛发育的第十三肋骨,变形舌骨,曲折舌骨翼状部和削减足指中的趾骨数量。没有胚胎-胎儿逝世率发作率添加的证据。而30 mg·kg-1·d-1时未观察到对孕兔母体的毒性[2-3]。
哺乳期
尚不清楚瑞博西尼是否存在于人乳汁中。也无对哺乳喂食婴儿或对乳汁生成的影响数据。瑞博西尼及其代谢物简单进入哺乳的大鼠的乳汁中。哺乳喂食婴儿或许有来自瑞博西尼严峻的不良反应,主张哺乳妇女在服用药期间和末次剂量后至少3周不要哺乳喂食婴儿。动物试验数据标明,哺乳大鼠中单次给予瑞博西尼剂量50 mg·kg-1,在乳汁中对瑞博西尼触摸量比母体血浆高3.56倍[2-3]。
儿童用药
尚未在儿童患者断定服用瑞博西尼的安全性和效果,暂不引荐用药[2-3]。
老年患者用药
在临床试验研讨中承受瑞博西尼1 334例患者中,有150例患者(11.2%)年纪≥65岁和35例患者(2.6%)年纪≥75岁。这些患者与较年青患者间未观察到安全性或有用性有整体不同[2-3]。
4不良反应
不良反应概况
研制公司对瑞博西尼所展开的15项临床试验研讨,已完结11项,仅对代号为MONALEESA-2的Ⅲ期临床研讨,供给翔实的安全性数据。此项临床研讨归入668例绝经后晚期乳腺癌妇女患者,承受瑞博西尼联用来曲唑(简称医治组)与安慰药加服来曲唑(简称对照组)进行比照试验,联用药组触摸药物的中位时刻为13个月,其间,有58%患者触摸时刻≥12个月。联用组有45%患者因不良反应需求减低服药剂量,而对照组仅为3%。两组别离有7%和2%因不良反应永久停止医治,其主要原因是ALT升高(4%)、AST升高(3%)和吐逆(2%);此外,两组别离别离有3例(0.9%)和1例(0.3%)在医治期间逝世,医治组3例逝世的病因别离是疾病发展、3级低钾血症和2级QT间期延伸。最常见的、发作率≥20%的不良反应别离为中性粒细胞削
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