图卡替尼三联体维持 HER2+ 乳腺癌脑转移患者的 OS 益处

　　在患有稳定或活动性脑转移的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中，与单独使用曲妥珠单抗/卡培他滨相比，图卡替尼 (Tukysa)、曲妥珠单抗 (赫赛汀) 和卡培他滨的组合继续提高总生存期 (OS)。更新了关键 2 期 HER2CLIMB 试验 (NCT02614794) 的结果。1,2

　　在2021 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会期间提供的更新数据显示，在中位随访 29.6 个月后，图卡替尼三联药物的中位 OS 分别为 21.6 个月(95% CI，18.1-28.5)和 12.5 个月( 95% CI, 11.2-16.9) 单用曲妥珠单抗和卡培他滨治疗活跃且稳定的脑转移患者 (n = 291; HR, 0.60; 95% CI, 0.44-0.81)。

　　在活动性脑转移患者 (n = 174) 中，添加图卡替尼导致中位 OS 为 21.4 个月(95% CI，18.1-28.9)，而单独使用曲妥珠单抗和卡培他滨则为 11.8 个月(95% CI，10.3-15.2) (HR，0.52;95% CI，0.36-0.77)。此外，在脑转移稳定的患者 (n = 117) 中，图卡替尼组的中位 OS 为 21.6 个月(95% CI，15.3-42.4)，而那些患者为 16.4 个月(95% CI，10.6-21.6)在安慰剂组(HR，0.70;95% CI，0.42-1.16)。

　　“对于具有侵袭性乳腺癌亚型(包括 HER2 阳性乳腺癌)的患者，乳腺癌扩散到大脑的风险更为明显，”苏珊·F·史密斯 (Susan F. Smith) 转移性乳腺癌项目主任、医学博士 Nancy U. Lin丹娜—法伯癌症研究所女性癌症中心在一份新闻稿中表示。“当癌症扩散到大脑时，这些分析为 HER2 阳性转移性乳腺癌患者提供了一个有希望的结果，因为它们表明图卡替尼方案不仅帮助患者活得更久，而且还减缓了大脑中的疾病进展。”

　　图卡替尼是 HER2 蛋白的口服 TKI。在体外，该药物已被证明可抑制 HER2 和 HER3 的磷酸化，从而抑制下游 MAPK 和 AKT 信号传导以及细胞生长。该药物还在表达 HER2 的肿瘤细胞中显示出抗肿瘤活性。还发现图卡替尼在体内抑制表达 HER2 的肿瘤的生长。当与曲妥珠单抗搭配使用时，与单独使用任一药物相比，该方案在体外和体内均增加了抗肿瘤活性。

　　目前，图卡替尼已获准在 36 个国家/地区使用。2020 年 4 月，FDA 批准图卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用于治疗不可切除的局部晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者，包括脑转移患者，此前至少接受过 1 次抗转移性环境中基于 HER2 的方案。3监管决定得到 HER2CLIMB 数据的支持。

　　这项多国、随机、双盲、安慰剂对照、活性对照、关键临床试验将 612 名患者以 2:1 的比例随机分组，分别接受每日两次 300 mg 的口服 图卡替尼 加上负荷剂量为 8 mg/在第 1 个周期的第 1 天服用 kg，然后每 3 周服用 6 mg/kg 并在每个 21 天周期的第 1 天至第 14 天以 1000 mg/m2 的每日两次剂量口服卡培他滨(n = 410)，或安慰剂加曲妥珠单抗/卡培他滨(n = 202)。

　　为了符合入选条件，患者需要患有不可切除的局部晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌，并且之前曾接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗 (Perjeta) 和 ado-trastuzumab emtansine (T-DM1; Kadcyla) 治疗。患者需要在基线时具有 0 或 1 的 ECOG 体能状态和脑部 MRI。

　　值得注意的是，接受治疗的稳定脑转移患者、不需要立即治疗的未治疗转移患者、不需要立即治疗的先前治疗的进展性转移患者以及没有脑转移证据的患者都有资格参加。

　　该试验的主要终点是根据 RECIST v1.1 标准和盲法独立中央审查 (BICR) 的无进展生存期 (PFS)。次要终点包括转移患者的 OS 和 PFS，以及可测量疾病患者的确诊 OS。

　　其他更新数据表明，与单独使用曲妥珠单抗/卡培他滨相比，接受添加图卡替尼的稳定和活动性脑转移患者的中位中枢神经系统 (CNS)-PFS 在 9.9 个月时有所改善(95% CI，8.4-11.7)和 4.2 个月(95% CI，3.6-5.7)，分别为(HR. 0.39;95% CI，0.27-0.56)。

　　此外，在图卡替尼和安慰剂组中，活动性脑转移患者的中位 CNS-PFS 分别为 9.6 个月(95% CI，7.6-11.1)和 4.0 个月(95% CI，2.9-5.6)(HR，0.34; 95% 置信区间，0.22-0.54)。此外，稳定脑转移患者的中位 CNS-PFS 为 13.9 个月(95% CI，9.7-24.9)，图卡替尼三联组与 5.6 个月(95% CI，3.0-不可评估)相比，曲妥珠单抗/卡培他滨(HR，0.41) ;95% CI，0.19-0.85)。

　　在安全性方面，图卡替尼组 26% 的患者发生了严重不良反应 (AE)。接受图卡替尼治疗的患者中有 2% 或更多经历的严重 AE 包括腹泻 (4%)、呕吐 (2.5%)、恶心 (2%)、腹痛 (2%) 和癫痫发作 (2%)。接受 tucatinib 治疗的患者中有 2% 报告了致命的 AE，包括猝死、败血症、脱水和心源性休克。

　　此外，AE 导致图卡替尼组 6% 的患者停止治疗。发生在 1% 或更多患者中的是肝毒性 (1.5%) 和腹泻 (1%)。21% 的接受该药物治疗的患者报告了需要减少剂量的 AE，包括肝毒性 (8%) 和腹泻 (6%)。

　　总体而言，接受图卡替尼治疗的患者最常见的 AE 是腹泻、掌跖感觉异常、恶心、疲劳、肝毒性、呕吐、口腔炎、食欲下降、腹痛、头痛、贫血和皮疹。

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