Onvansertib 与 FOLFIR/贝伐单抗在 KRAS 突变 mCRC 中诱导具有可控安全性的反应

　　Onvansertib 是一种口服的高选择性 PLK1 抑制剂，与伊立替康、氟尿嘧啶 (5-FU) 和亚叶酸 (亚叶酸; FOLFIRI) 和贝伐单抗 (Avastin)联合给药在KRAS突变的转移性结直肠癌 (mCRC)患者中具有良好的耐受性，根据 2022 年胃肠道癌症研讨会海报中展示的 1b/2 期数据，同时显示出令人鼓舞的疗效。1

　　“将 PLK1 抑制剂 onvansertib 添加到 FOLFIRI/贝伐单抗中显示出非常有希望的疗效结果，在二线 mCRCKRAS突变结肠癌中的反应率超过 30%，PFS 超过 9 个月。这种治疗具有良好的耐受性，”医学教授、J. Terrence Lanni 胃肠癌研究主席、南加州大学分子通路和药物发现中心联合主任、南加州大学凯克医学院的南加州大学诺里斯癌症药物开发中心在接受采访时告诉靶向肿瘤学。

　　KRAS 突变型 mCRC患者在二线环境中的治疗选择有限。例如，对于大多数化疗和靶向治疗组合，预后较差，总缓解率 (ORR) 介于 5% 和 13% 之间，中位无进展生存期 (PFS) 约为 5.7 个月，中位总生存期(OS) 大约 11.5 个月，根据海报上强调的早期研究。

　　靶向KRAS阳性肿瘤的其他策略包括使用具有适度活性的共价 KRAS G12C 抑制剂，以及靶向突变KRAS的合成致死伴侣。已确定使用 onvansertib 等药物抑制 PLK1对 CRC 细胞中的突变KRAS具有综合致死性。此外，该药物在 HCT-116 KRAS突变异种移植模型中作为单一疗法显示出有效的活性，并且与伊立替康和 5-FU 具有协同作用。

　　因此，研究人员旨在在 1b/2 期研究中进一步确定 onvansertib 在KRAS突变 mCRC 中的疗效和安全性。患者接受了与 FOLFIRI(伊立替康 180 mg/m2 、亚叶酸 400 mg/m2和 5 -FU 400 mg/m2)加上贝伐单抗(5 mg/kg)。

　　在研究的 1b 期部分，共同主要终点包括剂量限制性毒性、不良事件 (AE) 和耐受性的表征，以及确定最大耐受剂量和推荐的 2 期剂量 (RP2D)。2 期主要终点是 RECIST v1.1 的 ORR，而 PFS 和 ctDNA 中KRAS突变等位基因频率 (MAF) 的降低作为次要研究终点。

　　结果来自一组 50 名患者，他们的中位年龄为 61 岁(范围为 35-83 岁)，男性占 56%。大多数患者 (69%) 的东部肿瘤协作组评分为 0，而其余 31% 的评分为 1。研究队列中的原发肿瘤部位是结肠 (55%)、直肠 (35%) 和其他领域(10%)。

　　大部分患者(59%)发生肝及其他器官转移，18%仅发生肝转移，22%无肝转移。值得注意的是，65% 的患者有 2 个或更多转移部位，35% 的患者有 1 个。

　　研究中 67% 的患者之前接受过贝伐单抗治疗。

　　在接受初始剂量 onvansertib 与 FOLFIR 和贝伐单抗治疗或升级至 15 mg/m2 或 18 mg/m2 治疗的总体研究人群中，33% 的患者出现部分缓解 (PR) 或完全缓解 (CR)治疗。此外，58% 的患者疾病稳定(SD)，只有 8% 的患者疾病进展(PD)。1,2

　　在 onvansertib 15 mg/m2 的 RP2D 时，31% 的患者达到 PR 或 CR，63% 有 SD，只有 6% 有 PD。研究人员指出，3 名 PR 未得到确认，原因是停止进行治愈性治疗、不相关的 AE 或患者退化为 SD。1

　　在研究期间，48 名可评估患者发生了 19 次 PFS 事件。中位 PFS 为 9.37 个月。此外，根据患者经历的反应水平，肿瘤突变负荷与基线相比有所变化。在获得 CR 或 PR 的患者中，KRAS MAF 与基线的平均变化为 96%(P< .05)。SD 患者的平均变化为 74% (P< .01)，而 PD 患者的平均变化为 63%，然而，这没有统计学意义。

　　Onvansertib 与 FOLFIRI 和贝伐单抗似乎是KRAS突变 mCRC 人群可耐受的二线治疗。大多数 AE 是低级别的，只有 11% 的患者经历了 3 级或 4 级 AE。最常见的 1 级 AE 是恶心 (n = 24)、疲劳 (n = 15)、腹泻 (n = 15) 和腹痛 (n = 13)。4 级 AE 包括中性粒细胞减少症 (n = 7)、白细胞计数减少 (n = 2)、中性粒细胞减少症 (n = 1) 和高磷血症 (n = 1)。

　　Lenz 等人表示，这些研究结果表明，在第一个治疗周期后证明的血浆突变体KRAS的下降与放射学疾病反应相关，并且可能是未来探索的可行生物标志物。

　　该研究继续招募对氟嘧啶和奥沙利铂联合或不联合贝伐单抗一线治疗失败或不耐受的KRAS突变 mCRC 患者。目前，16 名患者正在接受 onvansertib 联合治疗，其中 15 名患者正在接受 onvansertib 的 RP2D 治疗。

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