新辅助治疗后 HER2 阳性早期乳腺癌的治疗选择

　　大约五分之一被诊断患有乳腺癌的女性患有 HER2 阳性疾病，这是一种侵袭性乳腺癌亚型。1近年来，HER2 靶向疗法如帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的发展显着改善了 HER2 阳性乳腺癌的自然病程。

　　大多数被诊断为早期浸润性 HER2 阳性乳腺癌的女性将接受手术切除肿瘤。3那些患有更大或更侵袭性 HER2 阳性癌症的女性可能会接受化疗加曲妥珠单抗的新辅助治疗，以在手术前缩小肿瘤。

　　一部分接受新辅助治疗和手术的女性将获得病理完全缓解，在乳房或腋窝淋巴结中没有残留的浸润性疾病。对于患有 HER2 阳性疾病的女性，根据激素受体状态，30% 至 70% 的女性可能达到病理学完全缓解。

　　然而，手术后残留病灶的存在表明肿瘤存在部分耐药性，需要进行辅助治疗。

   残留疾病选项

　　对于术前治疗后仍有残留病灶的患者，美国国家综合癌症网络 (NCCN) 推荐使用 ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)，这是一种曲妥珠单抗和细胞毒剂 emtansine 的抗体-药物偶联物。最初批准用于转移性乳腺癌，T-DM1 于 2019 年 5 月获得了美国食品和药物管理局对某些早期 HER2 阳性乳腺癌女性的扩大批准。

　　要获得该药物的资格，女性必须首先接受新辅助治疗以缩小肿瘤，并且在乳房或附近的淋巴结中仍有残留疾病的迹象。

　　根据 KATHERINE 试验(ClinicalTrials.gov 标识符：NCT01772472)的结果，T-DM1 被批准用于早期疾病。73 期试验包括 1486 名患有 HER2 阳性、早期乳腺癌和残留浸润性疾病的女性，她们被随机分配接受 T-DM1 或曲妥珠单抗治疗。

　　治疗后，与单独曲妥珠单抗相比，接受 T-DM1 治疗的女性发生残余浸润性疾病的风险降低 50%(风险比 [HR]，0.50;95% CI，0.39-0.64;P<.001)。3 年时，接受 T-DM1 治疗的患者中有 88.3% 没有侵袭性疾病，而接受曲妥珠单抗治疗的患者中这一比例为 77.0%。此外，在接受 T-DM1 治疗的女性中，10.5% 的女性首先出现远处复发，而在接受曲妥珠单抗治疗的女性中，这一比例为 15.9%。

　　T-DM1 每 3 周以 3.6 mg/kg 体重的剂量给药，共 14 个周期，71.4% 的患者完成了所有 14 个周期。

　　12.7% 的 T-DM1 患者和 8.1% 的曲妥珠单抗患者发生严重不良事件。被分配接受 T-DM1 治疗的患者中有 18% 发生导致停药的不良事件，而接受曲妥珠单抗治疗的患者发生率为 2.1%。导致停用 T-DM1 的最常见不良事件是血小板计数减少、血胆红素水平升高、天冬氨酸转氨酶水平和丙氨酸转氨酶水平升高、周围感觉神经病变和射血分数降低。

　　T-DM1 包装插页警告说，接受该药物治疗的患者已发生肝毒性、肝功能衰竭和死亡。临床医生应在开始给药前和每次给药前监测肝功能，并应酌情调整剂量或停止使用。此外，建议临床医生在开始前评估左心室射血分数。

   无残留疾病选择

　　如果术前治疗后没有残留病灶，NCCN 指南建议使用曲妥珠单抗联合或不联合帕妥珠单抗完成长达 1 年的 HER2 靶向治疗。

　　2012 年的一项荟萃​​分析证实了辅助曲妥珠单抗对 HER2 阳性疾病患者的益处。9分析包括来自 8 项研究的数据，其中包括近 12,000 名患者，并得出结论曲妥珠单抗显着改善了总生存期(HR，0.066;95% CI，0.57-0.77;P<.00001)和无病生存期(HR，0.60;95% CI，0.50-0.71;P<.00001)。然而，曲妥珠单抗还与显着增加的充血性心力衰竭风险(风险比 [RR]，5.11;P<.00001)和左心室射血分数下降(RR，1.83;P=.0008)相关。

　　最近，来自 NSABP B-31(ClinicalTrials.gov 标识符：NCT00004067)和 NCCTG N9831(ClinicalTrials.gov 标识符：NCT00005970)试验的综合总生存分析数据发现，曲妥珠单抗联合辅助化疗导致 37%总生存率提高，无病生存率提高 40%。

　　曲妥珠单抗的处方信息要求在 90 分钟内以 4 mg/kg 的初始剂量给药，然后在 30 分钟内每周静脉输注 2 mg/kg，持续 52 周或初始剂量为 8 mg /kg 90 分钟输注，然后 6 mg/kg，每 3 周输注 30 至 90 分钟，共 52 周。通常在手术后 4 至 6 周开始治疗。

　　该标签还警告心肌病、输液反应和肺毒性，并建议在治疗期间和治疗后 7 个月内对具有生殖潜力的女性采取避孕措施。

　　曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双重抗HER2辅助治疗是新辅助治疗后达到病理完全缓解并被认为是高危患者的另一种选择。

　　3 期 APHINITY 试验(ClinicalTrials.gov 标识符：NCT01358877)表明，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和化疗联合使用时，可改善 HER2 阳性、可手术的乳腺癌患者的无侵袭性疾病生存期。12帕妥珠单抗联合组患者的 3 年估计无侵袭性疾病生存率为 94.1%，而安慰剂组患者为 93.2%。

　　在这项研究中，心脏毒性如心力衰竭、心源性死亡和心功能不全并不常见。然而，化疗期间出现 3 级或更严重的腹泻，并且与安慰剂相比，帕妥珠单抗更频繁(分别为 9.8% 和 3.7%)。

　　帕妥珠单抗的初始剂量为 840 mg，以 60 分钟静脉输注给药，此后每 3 周给药 420 mg，以 30 至 60 分钟输注给药。

　　对于 HER2 阳性、激素受体阳性疾病的女性，也可以在含曲妥珠单抗的辅助治疗后给予延长的来那替尼辅助治疗。 来那替尼是一种 HER2 导向的酪氨酸激酶抑制剂。

　　一项对 2840 名患有早期 HER2 阳性乳腺癌女性的3 期试验(ClinicalTrials.gov 标识符：NCT00878709)发现，与未接受来那替尼治疗的女性相比，随机分配接受来那替尼治疗的女性的 5 年无侵袭性疾病生存率有所提高接受来那替尼(HR，0.73;95% CI，0.57-0.92;P=.0083)。14激素受体阳性女性的无病生存率有提高的趋势(HR，0.60;95% CI，0.43-0.83)。相比之下，激素受体阴性的女性没有发现趋势(HR，0.95;95% CI，0.66-1.35)。

　　来那替尼以 240 mg 每天一次与食物一起口服给药，持续 1 年。在临床试验中，来那替尼常见的 3 至 4 级不良事件是腹泻、呕吐和恶心。

　　来那替尼的处方信息建议使用止泻预防措施，在前 2 个治疗周期期间继续服用第一剂药物。应使用止泻药、液体和电解质积极控制尽管预防性治疗仍发生腹泻。此外，临床医生应在治疗的前 3 个月监测肝毒性，然后每 3 个月监测一次。

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