EGFR ctDNA 纵向水平的变化可预测 沃利替尼加奥西替尼在 NSCLC 患者亚群中的益处

　　在 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 预处理的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中，EGFR突变循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的清除与更长的无进展生存期 (PFS) 相关，其征在于EGFR-使用 savolitinib 和奥希替尼联合治疗的致敏突变和MET扩增证据。这些发现发表在美国癌症研究协会 (AACR) 虚拟年会 II 上。1

　　对于晚期EGFR突变 NSCLC患者，据报道，在接受第一代或第二代治疗的患者中，高达 10% 的患者对 EGFR 靶向治疗的获得性耐药与MET扩增相关的MET修饰或其他基于 MET 的机制有关。 EGFR-TKI，以及高达 25% 的接受第三代 EGFR-TKI 的患者。

　　在 1b 期 TATTON 研究(ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02143466)中，在多个晚期 NSCLC 和疾病患者队列中研究了口服 c-MET 抑制剂萨沃利替尼和第三代 EGFR-TKI 奥希替尼的组合EGFR-TKI 的进展，其特征在于根据下一代测序或荧光原位氢化的MET扩增，或免疫组织化学上的MET过表达。奥希替尼是第三代 EGFR-TKI，先前已被证明对晚期EGFR致敏突变阳性 NSCLC具有活性，例如以EGFRdel 19 或EGFR为特征的疾病L858R，以及以EGFRT790M 耐药突变为特征的疾病。

　　TATTON 研究结果的中期分析的先前报告具有安全性和耐受性的主要终点，与在该患者人群中发现的 savolitinib 和奥希替尼组合可接受的风险 - 收益特征和有希望的抗肿瘤活性一致.2

　　在此事后分析中，在 TATTON 研究的剂量扩展队列 B 和 D 中研究了 ctDNA 的纵向测量。队列 B 由 3 个预先指定的亚队列组成，其特征是用第三代 EGFR-TKI (B1) 预处理，用第一/第二代 EGFR-TKI 预处理，以及EGFRT790M 阴性 (B2) 或阳性疾病 (B3) )， 分别。队列 B 中的大多数患者接受了萨沃替尼(600 毫克)加奥希替尼(80 毫克)，其余患者接受了 300 毫克萨沃替尼和 80 毫克奥希替尼治疗。队列 D 中的那些患者具有与队列 B2 相同的疾病特征，但接受了 300 mg savolitinib 和 80 mg 奥希替尼的联合治疗。1

　　亚组 B1 的患者先前暴露于第三代 EGFR-TKI 的客观缓解率 (ORR) 和中位 PFS 分别为 30% 和 5.4 个月。相比之下，对于先前未接受过第三代 EGFR-TKI 治疗的患者，这些疗效结果在 B2 亚组中分别为 65% 和 9 个月，在 B3 亚组中为 67% 和 11 个月，在 D 组中的患者中为 64% 和 9.1 个月.1

　　在 B 队列中接受 600 mg savolitinib 和 80 mg 奥希替尼治疗的 49 名患者中，在数据截止时(B1:24;B2:20;B3:5)可评估疗效，38 名 (79%) 至少进行了 1 次纵向 ctDNA 测量在第 3 或第 4 个周期开始时，34 个(69%)在基线时可检测到 ctDNA，在第 3/4 个周期开始时检测到 ctDNA。同样，在数据截止时，队列 D 中的 20 名患者可在第 4 周期开始时通过 ctDNA 测量评估疗效，并且在这些患者中的 16 名 (80%) 中可检测到基线 ctDNA。1

　　一项重要的研究发现是，与基线相比，大多数对 savolitinib 和奥希替尼组合治疗有反应的患者在第 3 周期或第 4 周期开始时测量的EGFR致敏突变的等位基因频率显着降低。1

　　具体而言，对于基线时可检测到 ctDNA 且在第 3/4 周期开始时检测到 ctDNA 的队列 B 中的 34 名患者，显示 ctDNA 清除的患者的中位 PFS 为 9.1 个月，而未清除 ctDNA 的患者的中位 PFS 为 3.4 个月(危险比率 [HR]，0.34;95% CI，0.14-0.81;P=.0148)。

　　此外，队列 B2 和 D 中可评估患者的 ctDNA 清除率(周期 3/4 与基线相比)分别为 50% 和 65%。1

　　研究作者得出结论，这些结果支持使用较低剂量的 savolitinib 与奥希替尼联合使用，并表明随着时间的推移 EGFR ctDNA 的清除可能与以MET扩增为特征的EGFR突变晚期 NSCLC患者的 PFS 相关。1

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