尽管 EPIC 试验提前终止，但普纳替尼治疗 CML 的次要终点仍有希望

　　普纳替尼与伊马替尼治疗先前未治疗的慢性粒细胞白血病 (CML)的头对头 EPIC 试验因动脉事件风险而提前终止，导致无法充分分析主要结局的数据不足，但所有次要终点均支持普纳替尼.

　　多伦多玛格丽特公主癌症中心癌症临床研究部的 Jeffrey H. Lipton 医学博士、医学博士、医学博士、医学博士、医学博士、医学博士、医学博士、医学博士、医学博士、医学博士、由于研究提前终止无法测量无病生存期，因此普纳替尼在所有方面都优于伊马替尼，但无病生存期除外，加拿大，告诉癌症治疗顾问。Lipton 博士及其同事在Lancet Oncology 上发表了 EPIC 试验的结果。

　　EPIC 试验旨在确定与伊马替尼相比，普纳替尼是否提供更深层次的分子缓解而不产生耐药性，并具有可接受的安全性。普纳替尼被批准用于治疗对其他酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 耐药或不耐受的 CML 和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病的所有阶段。

　　CML 的一线治疗可能包括伊马替尼，一种第一代 TKI，但大约 25% 的患者会对该药物产生耐药性或不耐受。或者，患有慢性期疾病的患者可能会接受第二代 TKI 达沙替尼或尼罗替尼，但也会对这些药物产生耐药性。

　　普纳替尼是一种泛 TKI，已证明对 BCR-ABL1 蛋白中存在T315I突变的CML 患者有效。2这种突变阻止了大多数 TKI 的结合，从而使药物逃逸和疾病复发。

　　在对所有其他 TKI 耐药的 CML 患者中，先前研究中使用普纳替尼治疗的主要细胞遗传学反应 (MCR) 率为 56%，主要分子学反应 (MMR) 率为 39%。3然而，研究人员观察到，大约 11% 接受普纳替尼治疗 11 个月的患者发生了动脉闭塞事件，这引发了对普纳替尼的获益风险比的质疑。

　　为了进一步研究普纳替尼的分子缓解，研究人员进行了 EPIC 试验，其中 307 名 CML 患者被随机分配接受 45 mg普纳替尼或 400 mg 伊马替尼每天一次，直到进展、不可接受的毒性或其他退出标准。

　　主要终点是 12 个月时的 MMR。次要终点包括在 3 个月时BCR-ABL1转录本低于 10%的患者比例，以及 MMR;分子反应 (MR) 4.0;在第 1、2、3 和 6 个月以及此后每 3 个月 MR 4.5;6 个月和 12 个月时的完全细胞遗传学反应 (CCR);无进展生存期;和总生存期。

　　如果成年患者在过去 6 个月内被诊断出患有 CML 并且东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态为 0 至 2，则他们有资格被纳入 EPIC。排除标准包括既往 TKI 或其他 CML 抗癌治疗(除外阿那格雷或羟基脲)，不受控制的高甘油三酯血症，以及严重且不受控制的心血管疾病。

　　基线时各组的患者特征相似，中位年龄为 53 岁，62% 的患者为男性。在基线时，76.5% 和 22.5% 的患者的 ECOG 体能状态分别为 0 或 1。41% 的患者 Sokal 风险评分为低，42.5% 为中等，16% 为高。

　　心血管危险因素(高血压、高胆固醇血症、糖尿病、肥胖和吸烟)和心血管疾病史(缺血性疾病、非缺血性心脏病和静脉血栓栓塞)的数量在 30% 的患者中为 0，在 26% 的患者中为 1， 16.5% 的患者中有 2 人。在普纳替尼组中，32% 的患者有 3 个或更多危险因素或有心血管疾病史，而在伊马替尼组中则为 21%。

　　尽管 EPIC 不符合数据监测委员会的风险评估标准，但其他普纳替尼试验对动脉闭塞的担忧导致于 2013 年 10 月提前终止。因此，该试验的中位随访时间为 5.1 个月，主要终点是可评估的仅 23 名患者

　　“在构思 EPIC 时，动脉事件并没有得到很好的评价，”利普顿博士说。“这并不是因为动脉结果最初在 EPIC 中受到重视，尽管在分析中，它们也在那里被注意到。”

　　尽管由于数量少而无定论，但普纳替尼组中 10 名患者中有 8 名 (80%) 和伊马替尼组中 13 名患者中有 5 名 (38%) 在 12 个月时达到了 MMR 的主要终点 (P= .074)。

　　接受普纳替尼治疗的患者在 3、6 和 9 个月时的 MMR 发生率显着更高。3 个月时，普纳替尼的发生率为 31%，而伊马替尼的发生率为 3% (P< .0001)。与伊马替尼 6 个月时的 22% (P< .0001) 和 9 个月时的 86% 和 33% (P= .00031)相比，普纳替尼的这些比率分别增加到 62%。

　　接受普纳替尼治疗的患者更有可能达到任何 MR(41% 对 18%;P< .0001)、MR 4.0(21% 对 1%;P< .0001)和 MR 4.5(15% 对 0%;P< .0001) 与伊马替尼相比，无论 Sokal 风险如何。波纳替尼组 MMR 的中位时间为 3.3 个月，而伊马替尼组为 5.6 个月。此外，帕纳替尼达到 MR 4.0 的中位时间为 5.6 个月，而伊马替尼为 7.1 个月。

　　无论 Sokal 风险如何，接受普纳替尼治疗的患者中有 94% 的BCR-ABL1转录水平低于 10%，而接受伊马替尼治疗的患者则为 68%。与伊马替尼 (53%;P= .019) 和 6 个月 (86% vs 60%;P= .012)相比，接受普纳替尼的患者在任何时间 (74%) 更有可能达到 CCR;然而，在 12 个月时没有显着差异。

　　与伊马替尼组(2% 的患者;P= 0.052)相比，帕纳替尼组(7% 的患者)发生动脉闭塞的频率更高，接受帕纳替尼组的动脉闭塞发生率为 6%，而接受伊马替尼组的为 1%(P= .010 )。利普顿博士指出，“似乎有一种剂量效应可以减少这些副作用。并且正在其他两项研究中对其进行检查：OPTIC 和 OPTIC-2L。”

　　此外，68% 的接受普纳替尼的患者和 51% 的接受伊马替尼的患者的收缩压或舒张压比基线至少升高 1 级。

　　严重不良事件在普纳替尼组中发生的频率更高，尽管总数很小，包括胰腺炎(5 名患者)、心房颤动(3 名患者)和血小板减少症(3 名患者)。在伊马替尼组中没有报告严重的不良事件。

　　普纳替尼组中发生频率更高的常见 1 至 2 级不良事件包括皮疹(31% 对 15%)、腹痛(33% 对 10%)、头痛(32% 对 13%)、便秘(27% 对 2 %)、脂肪酶增加(12% 对 5%)和高血压(13% 对 2%)。相比之下，伊马替尼引起 1 至 2 级恶心(34% 对 21%)、腹泻(26% 对 12%)、呕吐(18% 对 11%)、外周水肿(14% 对 9%)和眶周水肿(22% 对 1%)。

　　“普纳替尼目前不是一线治疗的选择，”Lipton 博士说。“但是，成功完成 OPTIC 研究并证明毒性降低和持续疗效可能会开启在新诊断患者中重新进行另一项研究的可能性。”

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