克服肺癌中对 ALK 抑制的耐药性

　　用于非小细胞肺癌 (NSCLC)的 ALK 抑制剂的开发进展迅速，但获得性治疗耐药性仍然是大多数患者的关键问题。

    ALK

　　2007 年首次报道了 NSCLC 中的ALK基因融合，此后确定 3% 至 7% 的 NSCLC 肿瘤具有ALK重排。这些异常在从未吸烟或低水平吸烟的年轻腺癌患者中更常见。

　　的EML4-ALK融合是最常见的，但所有的融合体包含保留ALK酪氨酸激酶结构域，来自伙伴基因的N末端的启动子，以及伙伴的N-末端寡聚化结构域，导致组成性激活。ALK 融合蛋白促进对细胞生长和存活很重要的信号通路。

　　在 NSCLC 中发现 ALK 融合的四年后，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了第一个 ALK 抑制剂克唑替尼。此后开发了第二代和第三代 ALK 抑制剂。

    第一代 ALK 抑制剂

　　克唑替尼是第一代 ALK 抑制剂，它也针对 MET 和 ROS1，与化疗相比，可产生令人印象深刻的反应率。在 2 项 3 期试验中，克唑替尼的总体缓解率 (ORR) 分别为 65% 和 74%，而培美曲塞或多西他赛的总体缓解率 (ORR) 为 20% (P< .001)，培美曲塞加顺铂或卡铂的总体缓解率 (ORR) 为45% (P< .001) )， 分别。

　　无进展生存期(PFS)也在两个试验3.0个月，培美曲塞或多西他赛(相比显著改善，在7.7个月和10.9个月，克里唑替尼P<0.001)或7.0个月，培美曲塞+顺铂或卡铂(P<。 001)。

　　然而，在两项试验中，与化疗相比，克唑替尼的总生存期 (OS) 没有显着差异。这可能是因为化疗期间进展后发生交叉，或由于获得性耐药。

　　克唑替尼对中枢神经系统 (CNS) 转移也缺乏疗效，20% 的患者在克唑替尼治疗期间会发生 CNS 转移。另一个问题是初始试验中未报告的严重不良事件 (AE)，包括多形性红斑、急性间质性肺病、肾多细胞增多症、接触性食管炎、肾小球滤过率降低和超敏反应。2

　　与所有靶向疗法一样，克唑替尼的一个主要挑战是治疗抵抗。由于几种已知机制，对克唑替尼的继发性耐药通常发生在 1 年内。ALK基因扩增或激酶域内的突变可能会发生，导致尽管 ALK 受到抑制，但仍会继续活动。激活信号通路的其他成分，如 EGFR、HSP90、PI3K/AKT/mTOR，也可以通过提供肿瘤替代致癌驱动因素来克服 ALK 抑制。2

    第二代 ALK 抑制剂：色瑞替尼

　　为了克服对克唑替尼的耐药性，开发了更有效的 ALK 抑制剂。第二代ALK抑制剂色瑞替尼于2014年获得FDA加速批准，其他第二代和第三代抑制剂目前正在评估中。

　　色瑞替尼抑制 ALK 的效力是克唑替尼的 20 倍，其中包括几种产生耐药性的突变，包括 Leu1196Met、Gly1269Ala、Ile1171Thr 和 Ser1206Tyr。3 期 ASCEND-5 试验(ClinicalTrials.gov 标识符：NCT01828112)的结果表明色瑞替尼确实可以克服克唑替尼耐药性。3

　　“为了明确将色瑞替尼确定为克唑替尼耐药情况下的标准选择，我们进行了这项随机试验，在先前克唑替尼和铂类化疗失败的ALK阳性患者中比较色瑞替尼与标准护理、单药化疗，”爱丽丝波士顿马萨诸塞州总医院的医学博士、博士和 ASCEND-5 研究人员之一告诉癌症治疗顾问。

　　这项多中心、国际、开放标签试验随机分配 231 名ALK重排 IIIB 或 IV 期 NSCLC 患者接受色瑞替尼或培美曲塞或多西他赛化疗。所有患者在接受化疗和克唑替尼治疗期间均出现进展。如果患者在化疗期间进展，则允许他们交叉使用色瑞替尼。

　　色瑞替尼的总体反应率为 39.1%(95% CI，30.2-48.7%)，而化疗为 6.9%(95% CI，3.0-13.1%)。色瑞替尼的疾病控制率为 76.5%，化疗为 36.2%。

　　在 16.5 个月的中位随访期间，色瑞替尼治疗将 PFS 显着延长至 5.4 个月(95% CI，4.1-6.9)，而化疗为 1.6 个月(95% CI，1.4-2.8)(HR，0.49;0.36-0.67) ;P< .0001)。

　　虽然 OS 数据不成熟，因为一半的所需事件尚未发生，但在中期分析时，接受色瑞替尼治疗的患者中有 42% 和接受化疗的患者中有 43% 发生死亡(HR，1.0;95% CI， 0.67-1.49;P= .50)。

　　所有亚组分析，包括年龄、性别、种族、体能状态、疾病负担、吸烟史和既往对克唑替尼的反应，都支持色瑞替尼。与化疗相比，基线时有脑转移的患者(分别为 57% 和 59%)使用色瑞替尼的 PFS 也有所改善，表明色瑞替尼具有 CNS 活性。

　　与化疗相比，色瑞替尼更常发生胃肠 (GI) 毒性，包括腹泻 (72%)、恶心 (66%) 和呕吐 (52%)。“已经提供了令人鼓舞的数据，表明每天服用 450 毫克的色瑞替尼与食物有相似的暴露于 750 毫克的空腹色瑞替尼，并显着降低了胃肠道毒性，”作者指出。

　　尽管 GI 毒性发生率很高，但因不良事件而终止色瑞替尼的率为 10%。患者报告的结果也高于化疗。“与化疗相比，它的抗肿瘤活性更强，导致疾病相关症状评分提高，症状恶化的时间显着延长，整体健康状况受益更大，”肖博士说。

　　色瑞替尼导致症状恶化的中位时间为 18.0 个月，而化疗为 4.4 个月。根据问卷数据，两组疼痛、呼吸困难和咳嗽的综合评分相似。然而，呼吸困难、咳嗽、口腔疼痛、吞咽困难、周围神经病变、脱发、胸痛和其他方面的个体评分有利于色瑞替尼。研究人员指出，问卷分析“通常无法解释，因为化疗组中剩余的患者数量很少。”

    反抗

　　尽管色瑞替尼克服了克唑替尼耐药性，但患者最终也会对色瑞替尼产生耐药性。在 ASCEND-5 试验中，色瑞替尼组的中位缓解持续时间为 6.9 个月(95% CI，5.4-8.9 个月)，而化疗组为 8.3 个月(95% CI，3.5-不可估计)。Shaw 博士指出，在对克唑替尼耐药疾病患者的试验中，中位反应持续时间为 6.9 至 10 个月。

　　第二代和第三代 ALK 抑制剂，包括艾乐替尼和布加替尼，正在开发中，并在早期临床试验中证明克唑替尼失败后的疗效，但尚未在色瑞替尼失败后进行评估。另一种 ALK 抑制剂 ensartinib 也在这种情况下进行评估。

    结论

　　根据 Shaw 博士的说法，“这项研究明确地将色瑞替尼和一般的下一代 ALK 抑制剂确立为克唑替尼耐药患者的标准和首选治疗方法。”

　　她还指出，与克唑替尼相比，一线艾乐替尼的试验显示出更高的疗效和耐受性。结合色瑞替尼的研究，“新诊断的ALK阳性 NSCLC 患者的新护理标准应该是第二代 ALK 抑制剂。”

　　正在进行的研究旨在为色瑞替尼或艾乐替尼一线治疗失败的患者确定治疗方案。“NCI ALK 主协议目前正在开发中，将专注于在下一代抑制剂失败的 ALK 阳性患者中使用肿瘤和液体活检，以便将它们与适当的靶向治疗相匹配，”Shaw 博士说。

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