如何减轻服用色瑞替尼/赛瑞替尼(CERITINIB)会引发的胃肠道副作用？

　　ALK/ROS1抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)的标准给药方案：750mg每天一次，空腹(餐前1小时或餐后2小时)口服。然而色瑞替尼的胃肠道副作用严重，ASCEND-4临床中腹泻85%(3-4级5%)，恶心69%(3-4级3%)和呕吐66%(3-4级5%)，导致减量甚至停药。

　　一项健康人的临床试验(A2101)显示色瑞替尼与低脂食物同服，药物的生物利用度提高58%;色瑞替尼与高脂食物同服，药物的生物利用度提高73%。原因可能是服用含脂肪食物后，肠道胆盐分泌增加，促进了药物吸收。为此，诺华制药开展了ASCEND-8临床试验，分三个组，均为ALK融合阳性NSCLC,色瑞替尼450mg随餐每天一次，600mg随餐每天一次，750mg空腹每天一次。色瑞替尼450mg随餐每天一次时，血药浓度与750mg空腹每天一次时相当，胃肠道副作用明显更小(没有3-4级不良反应)，但谷氨酰转肽酶(GGT)和谷丙转氨酶(ALT)升高比例更大一些，这俩个指标与心血管和肝功能有关。色瑞替尼600mg随餐每天一次时，血药浓度比750mg空腹每天一次时高25%，严重不良反应比例更高。随餐对临床疗效的影响研究仍在进行中。

　　虽然色瑞替尼的溶解度与pH值有关，但本临床中，病人长期服用奥美拉唑等质子泵抑制剂对药代动力学没有显著影响。之前还有一项随访研究(LDK2015-03)纳入了58例克唑替尼耐药ALK阳性NSCLC患者，平均年龄63岁，41%男性，21%的患者在克唑替尼耐药后接受了化疗。71%患者采用空腹给药方案(750mg每天一次)，29%患者采用随餐方案(19%的患者600mg每天一次，10%的患者450mg每天一次)。随餐方案组平均年龄更大，但转移灶数目更少。中位随访时间为3.8个月，600mg组为9.9个月，450mg组为8.6个月。整体客观有效率为69%，随餐和空腹给药方案之间没有显著性差异。随餐组没有发生3级上胃肠道不良反应。

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