帕博西尼III期随机对照试验如何？

　　PEARL试验是一项多中心，国际，开放标签，对照，随机对照的III期研究，具有两个连续的相似特征的队列，已在四个国家(37个地点)进行：西班牙(GEICAM)，奥地利，匈牙利和以色列(CECOG )。

　　队列1的患者按1：1的比例随机接受palbociclib(125 mg / d，连续3周，然后停药1周)加依西美坦(25 mg / d)或卡培他滨(根据批准的标签：2,500 mg / m 2 / d [ 2000毫克/平方米2/ d(> 70岁患者)2周，然后休息1周。该研究假说支持帕波西lib +依西美坦优于卡培他滨(预期PFS，HR：0.686，显着水平为5%)。2015年12月，新数据表明在AI方面进展的患者中的依西美坦可能不是最佳选择，因为ESR1突变可能使先前接触过AI的患者(发生突变的频率为29%-37%)赋予AI治疗耐药性[ 15，16，17 ]。一项研究表明，氟维司群对ESR1突变阳性肿瘤患者可能有效。在获得任何功效数据之前，2016年5月，批准了对试验设计和目标进行修改的方案修正案。因此，引入了第二组，其中患者以1：1的比例随机分配接受palbociclib(与第一组的时间表相同)加氟维司群(在第一周期的第1天和第15天肌肉注射500 mg;然后在随后的28天的第1天接受天周期)或卡培他滨(与群组1相同的时间表)。当时，队列1中已经招募了296名患者(来自最初计划的348名患者)。新的研究假设支持野生型ESR1患者(预期PFS，HR：0.667，显着水平为5%)(材料S1)，palbociclib加氟维司群优于卡培他滨，palbociclib加ET优于卡培他滨。

　　随机化在GEICAM总部集中进行。在这两个队列中，分层标准是疾病部位(内脏/非内脏)，对既往ET的敏感性(辅助性ET 24个月后复发或反应(完全或部分)或在最近ET的24周后稳定)晚期疾病(是/否)，先前接受过MBC化疗(是/否)和原产国。根据实体瘤反应评估标准(RECIST)v1.1，治疗一直持续到客观疾病进展为止[ 18] 18]，症状恶化，不可接受的毒性，死亡或撤消同意，以先发生者为准。如果发生毒性，允许按方案减少帕博西利布和卡培他滨的剂量。研究治疗完成后，每6个月监测一次患者生存情况。

　　每个地方的机构审查委员会和每个国家的监管机构都批准了研究方案。所有患者均签署了书面知情同意书。安全性和功效数据由独立的数据监控委员会持续评估。数据由GEICAM雇用的统计学家进行分析。

　　在初步分析的截止日期(2019年1月14日)，仍在研究治疗的80例患者中：使用palbociclib加依西美坦治疗10例(6.7%)，使用palbociclib加fulvestrant治疗37例(24.8%)，以及33例( 11%)卡培他滨。第一组的中位相对剂量强度卡培他滨为82.6%，依西美坦为100%，palbociclib为95.2%，第二组的中位相对剂量强度为卡培他滨为79.5%，氟维司群为100%，palbociclib为92.9%。组1中研究治疗的中位时间长于卡培他滨7.9个月(范围：0.2-50.5)，而帕波西lib +依西美坦则长6.3个月(范围：0.5-52.3)。但是，在第二组中，卡培他滨的研究中位时间为6.3个月(范围：0.2-26.4)，帕博西lib加氟维司群的研究中位时间为7.8个月(范围：0.8-31.1)。永久中止治疗的主要原因是疾病进展。在这两个队列中，卡培他滨组中因进行性疾病而中止的患者比例(队列1中为65.7%，队列2中为58.6%)均低于palbociclib加依西美坦(81.3%)和palbociclib加氟维司群治疗组(组2)中的68.5%。