扎努布鲁替尼(Zanubrutinib)的治疗效果如何？

　　据我们了解到Zanubrutinib(BGB-3111)是一种有效，特异性且不可逆的BTK抑制剂，与ibrutinib相比，已显示出对BTK的选择性更高，对脱靶激酶(例如EGFR，ITK和TEC)的亲和力更低在生化和细胞分析中。17在动物模型中进行的临床前研究结果还显示，与依鲁替尼相比，扎那鲁替尼具有更好的口服生物利用度，在靶组织中具有更高的暴露量和更全面的靶抑制作用。

　　最常出现的治疗性AE(TEAE)包括中性粒细胞减少(31%)，上呼吸道感染(29%)，皮疹(29%)，血小板减少(22%)和白细胞减少(17) %); 最常见的3级或更高级别事件是中性粒细胞减少(12%)，肺部感染(6%)，贫血(5%)和白细胞减少(3.5%)。19此外，1级或2级出血(包括瘀点，紫癜，挫伤和血尿)4例(5%)，有大出血的报道有1例(1%)。没有AF或肿瘤溶解综合征的病例报道。

　　zanubrutinib的早期试验还显示了CLL和SLL的临床活性。一项全球性，多中心，开放标签，1/2期临床试验，对120例可评估疗效的CLL或SLL患者(22例首次治疗，98例复发/难治性)进行了研究，结果显示扎那布替尼的耐受性良好，有挫伤(46%)，上呼吸道感染(39%)，腹泻(30%)，咳嗽(28%)，头痛(23%)和疲劳(20%)是最常见的任何级别的AEs.20所关注的AEs包括出血(包括挫伤，血尿，瘀斑和紫癜; 57%)，腹泻(30%)，头痛(23%)，疲劳(20%)，继发性恶性肿瘤(20%)，关节痛或肌痛(19%)，中性粒细胞减少症(中性粒细胞减少)计数和发热性中性粒细胞减少症; 19%)，高血压(8%)，血小板减少症(6%)，房颤(3%)和大出血(2%)。

　　Zanubrutinib的中位随访期为25个月，其ORR为97%，CR率为14%，PFS率为1年，而2年时为89%。20在CLL或SLL患者中染色体17p缺失的患者也观察到临床活动，该患者预后不良，对标准化学免疫疗法的反应较差。在该亚组中，第2年的ORR为94%，CR率为6%，PFS率为75%。20考虑到SEQUOIA研究(BGB-3111-304)，这是一项全球性，多中心，开放标签的3期试验(NCT03336333)，尤其是C组的初步结果，C组是109例CLL或SLL患者的非随机组隐含染色体17p缺失，结果表明扎那鲁替尼通常耐受性良好且具有临床活性。

　　感兴趣的不良事件包括感染(39%)，挫伤(25%)，轻微出血(18%)，中性粒细胞减少症(14%)，关节痛和肌痛(8%)，腹泻(8%)，贫血(6%)，高血压(6%)，血小板减少症(5.5%)，疲劳(5.5%)，头痛(5%)，瘀点(5%)，第二原发恶性肿瘤(3%)和大出血(3%)。21在90例可评估疗效的患者中，中位随访7个月后，ORR为92%。

　　zanubrutinib的有希望的结果也促使启动了全球性的，开放标签的3期ALPINE试验(NCT03734016)，该试验将具有复发或难治性CLL或SLL的患者(1：1比例)随机接受zanubrutinib或ibrutinib进行比较BTK抑制剂之间的功效和安全性。22主要终点是由独立审查委员会确定的ORR，一些关键的次要终点包括PFS，研究者确定的ORR，安全性，DOR，OS和患者报告的结果22.zanubrutinib的批准剂量为口服两次，每日两次160 mg或每天一次320 mg，对于严重肝功能不全的患者以及使用中度或强效CYP3A抑制剂的患者，建议减少肝功能减量的剂量。