帕比司他（Farydak）的作用机制，以及和那些药物有相互作用介绍？

       帕诺比司他是一种口服脱乙酰（DAC）抑制剂，于2015年被FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤。基于无进展生存期，批准速度加快，因此申办者正在进行验证性试验，以证明在多发性骨髓瘤治疗中的临床疗效。Panobinostat由诺华以Farydak品牌销售。Panobinostat 是一种非选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂（pan-HDAC 抑制剂），是市场上最有效的 DAC 抑制剂。那么帕比司他（Farydak）的作用机制，以及和那些药物有相互作用介绍？

       帕比司他（Farydak）的作用机制

       帕诺比司他是一种脱乙酰酶（DAC）抑制剂。DAC，也称为组蛋白DAC（HDAC），负责调节体内约1750种蛋白质的乙酰化;它们的功能涉及许多生物过程，包括DNA复制和修复，染色质重塑，基因转录，细胞周期的进展，蛋白质降解和细胞骨架重组。在多发性骨髓瘤中，DAC蛋白过表达。帕比诺他抑制I类（HDACs 1，2，3，8），II类（HDACs 4，5，6，7，9，10）和IV类（HDAC 11）蛋白。Panobinostat的抗肿瘤活性被认为归因于基因表达的表观遗传调节和蛋白质代谢的抑制。帕诺比诺他还表现出与硼替佐米的细胞毒性协同作用，硼替佐米是一种同时用于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂。

       帕比司他（Farydak）的药代动力学

       Panobinostat快速且几乎完全从肠道吸收，但具有显着的首过效应，导致总生物利用度为21%。两小时后达到晚期癌症患者的最高血浆水平。血浆蛋白结合率约为90%。该物质主要通过肝酶CYP3A4的氧化代谢，并在少量程度上通过CYP2D6和CYP2C19代谢。 它也被未指定的酶还原、水解和葡萄糖醛酸化。所有代谢物似乎都是无活性的。

        生物半衰期估计为37小时。29-51%通过尿液排泄，44-77%通过粪便排泄。

       帕比司他和那些药物有相互作用？

       强效 CYP3A 抑制剂： 单次20mg FARYDAK剂量与酮康唑（200 mg每日两次，持续14天）共同给药增加了C.max和 AUC0–48帕诺司他分别增加了62%和73%，与14例晚期癌症患者单独给予FARYDAK相比。T.max没有改变。建议调整起始剂量。

       强力CYP3A诱导剂： 通过细胞色素P450系统对panobinostat的人体氧化代谢主要涉及CYP3A同工酶。使用PBPK模型的模拟预测，在CYP70A强诱导剂存在的情况下，帕比诺他全身暴露量减少约3%。避免FARYDAK与强CYP3A诱导剂共同给药。

       CYP2D6基板： 单次60mg右美沙芬（DM）剂量与FARYDAK（20mg，每天一次，在第3，5和8天）的共同给药增加了C.max和 AUC0–∞与 20 例晚期癌症患者单独给予 DM 时相比，DM 的 DM 分别为 200%-20% 和 130%-14%（四分位距）。这些DM暴露变化极大（CV%>150%）。避免FARYDAK与敏感的CYP2D6底物或具有窄治疗指数的CYP2D6底物共同给药。

       CYP3A基板： 使用PBPK模型的模拟预测，在与panobinostat共同给药后，敏感的CYP10A底物咪达唑仑的暴露增加可能小于3%。这一发现的临床意义尚不清楚。

       使用CYP或UDP葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）底物的体外研究：

       帕诺比司他抑制CYP2D6，CYP2C19和CYP3A4（时间依赖性），但不抑制CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9和CYP2E。帕比诺他不诱导CYP1A1 / 2，CYP2B6，CYP2C8 / 9 / 19，CYP3A和UGT1A1。

       药物转运蛋白系统底物的体外研究：帕诺比司他抑制OAT3，OCT1，OCT2，OATP1B1和OATP1B3，但不抑制P-gp和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）或OAT1。

       帕诺比司他不诱导P-gp和多重耐药蛋白2（MRP2）转运蛋白。