一二代FLT3抑制剂的效果如何？

II类受体酪氨酸激酶（RTK）FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）在骨髓生成中起着关键作用。在约30%的AML患者中检测到两种不同类型的FLT3突变：膜旁区的内部串联重复（ITD）和酪氨酸激酶结构域（TKD）的点突变，主要涉及密码子D835和I836。这些突变导致受体的配体非依赖性激活，促进白血病干细胞的增殖、存活和抗凋亡。

FLT3抑制剂有哪些？

第一代FLT3抑制剂（米多他林、lestaurtinib、索拉非尼）是一种多靶向激酶抑制剂，在体外对突变FLT3表现出强大的抑制作用。临床上，它们作为单一药物显示出不足的活性，但与化疗有着有趣的协同作用。

第二代FLT3抑制剂，如quizartinib、crenolanib和Gilteritini，比midostaurin更具选择性和效力，目前正在临床开发中。

FLT3抑制剂临床效果

Midostaurin：米哚妥林是一种多激酶抑制剂，最初被开发为蛋白激酶C抑制剂，后来被开发为VEGF/血管生成和FLT3的抑制剂。

CALGB 10603/RATIFY试验是一项多中心III期研究，招募了717名新诊断为AML和FLT3 ITD或TKD突变的成年患者（18-59岁）。两组患者的完全缓解率相似（58.9%对53.5%；p = 0.15），但作为研究主要终点的总生存期（OS），米多他林组为74.7个月（中位数），显著好于安慰剂组的25.6个月（HR = 0.78，p = 0.009）。此外，无事件生存期（EFS）和无病生存期（DFS）在midostaurin组中均显著改善（8.2个月对3.0个月，p = 0.002；26.7个月对15.5个月，p = 分别为0.01），复发风险降低21.6%（HR = 0.78，p = 0.002）。

较好的结果与FLT3突变位点（ITD与TKD）或FLT3-ITD/野生型（WT）比率无关；28.1%的接受米多他林治疗的AML患者在第一次CR期间接受了HSCT，而安慰剂组为22.7%（p = 0.10）。与接受安慰剂的患者相比，接受移植的midostaurin臂患者表现出4年OS改善的趋势（63.7%对55.7%；p = 0.08）；仅在第一次缓解期间接受HSCT的患者中观察到米多他林的益处，而在随后的时间点没有观察到。

两组之间的大多数不良事件相似，没有严重的治疗相关不良事件（TRAE） ≥ 3例发生在midostaurin臂，皮疹、恶心和贫血的发生率仅略有增加。

RATIFY是第一个表明靶向治疗与标准化疗相结合显著提高AML生存率的随机试验。

基于这项关键试验，2017年4月28日，美国食品药品监督管理局批准米多他林联合强化诱导和巩固治疗FLT3突变型新诊断AML患者，而在欧洲，它被批准用于诱导、巩固和维持。

索拉非尼：索拉非尼是RAF-1、VEGF、c-KIT、PDGFR、ERK和FLT3的口服多激酶抑制剂。目前，索拉非尼已被批准用于肝细胞癌和肾细胞癌，但对FLT3突变的AML也有强大的抗白血病作用。在之前的一项研究中，索拉非尼联合强化化疗未能增加OS，但在随后的III期试验中，索拉非尼在HSCT后作为维持用药时延长了OS和无复发生存期（RFS）。

喹唑替尼：喹唑替尼是FLT3-WT和FLT3-ITD的选择性第二代抑制剂，对FLT3-TKD没有活性。一项III期试验仍在进行中，该试验在新诊断为FLT3 ITD突变AML的年轻人中进行标准诱导化疗（NCT02668653）。

Crenolanib：CP-868596是一种1型FLT3抑制剂，对FLT3-ITD-和FLT3 TKD突变型AML都有活性，最初是作为血小板衍生生长因子受体（PDGFR）的选择性抑制剂开发的。它也是突变FLT3的有效抑制剂，特别是二次突变D835，这是对FLT3抑制剂产生耐药性的机制之一。在标准7+3诱导化疗中加入克替诺尼（100 mg，每天三次），导致FLT3突变型AML患者的CR/不完全计数恢复（CRi）率为24/25（96%），并能够克服FLT3-ITD、NPM1和DNMT3A等共同发生的驱动突变对预后的不良影响。

吉列替尼：Gilteritinib，一种吡嗪甲酰胺衍生物，也称为ASP-2215，是FLT3的选择性和强效抑制剂；当按剂量给药时 ≥ 在一项I期研究中，80 mg/天与诱导和巩固化疗相结合，吉地替尼的CR/CRi率达到89%。