维持性Pembrolizumab/Olaparib\奥拉帕利未达到局部晚期或转移性TNBC的生存终点

与pembrolizumab联合化疗相比，pembrolizhumab（Keytruda）和olaparib（Lynparza）的联合用药并没有改善局部复发的无法手术或转移的癌症（TNBC）患者的无进展或总生存率（OS），根据在2023年圣安东尼奥乳腺癌症研讨会上发表的KEYLYNK-009第2期研究（NCT04191135）的结果。

在意向治疗（ITT）人群中，结果显示，根据RECIST v1.1标准，通过盲法独立中心审查（BICR），pembrolizumab/olaparib（n=135）的无进展生存期（PFS）为5.5个月（95%CI，4.2-8.3），而pembroli珠mab/化疗的无进展存活期为5.6个月（95%CI，4.3-6.9）（n=136；HR，0.98；95%CI，0.72-1.33；P=.4556）。

pembrolizumab联合奥拉帕尼治疗的6个月PFS发生率为47.8%（95%CI，38.5%-56.5%），pembrolizhumab联合化疗的6个月PFS发生率则为45.8%（95%CI，36.8%-54.4%）；1年PFS发生率分别为33.3%（95%可信区间，24.5%-42.3%）和29.3%（95%置信区间，21.2%-37.8%）。

在ITT人群中，使用pembrolizumab/olaparib的中位估计OS为25.1个月（95%CI，18.3未达到[NR]），而使用pembrulizumab加化疗的患者为23.4个月，95%CI，15.8-NR（HR，0.95；95%CI，0.64-1.40）。使用pembrilizumab+olaparib治疗的1年和18个月OS发生率分别为76.4%（95%CI，68.2%-82.8%）和62.0%（95%CI），51.9%-70.6%）；pembrolizumab联合化疗的发生率分别为72.6%（95%CI，64.0%-79.4%）和55.7%（45.5%-64.7%）。

然而，与pembrolizumab加化疗相比，pembrolizhumab加olaparib的治疗相关不良反应（TRAE）发生率较低。

主要作者Hope S.Rugo，医学博士，FASCO指出，诱导化疗的中位时间为4.2个月，这没有反映在PFS和OS数据中，“因为时间从随机化开始”

“对于在转移环境中接受化疗和pembrolizumab且疾病有反应或稳定的患者来说，在对化疗有最佳反应后继续单独使用pembrolizhumab可能是一种有效的策略，对我们的患者毒性较小，”血液学和肿瘤学部医学教授、乳腺肿瘤学主任Rugo说，以及加州大学旧金山分校Helen Diller家庭综合癌症中心临床试验教育主任在会议期间的口头演讲。

此前，在KEYNOTE-355 3期研究（NCT02819518）中，pembrolizumab联合化疗显示，先前未经治疗、局部复发、无法手术或转移的TNBC和PD-L1联合阳性评分（CPS）为10或更高的患者的PFS和OS有统计学意义的改善。

然而，在局部复发、无法手术或转移性疾病的情况下，需要有效的治疗方案。Rugo提到，临床前2、3和14期数据表明，PD-L1抑制剂和PARP抑制剂的维持性联合治疗可以使局部晚期/转移性患者在临床上受益。

在KEYLYNK-009的2期试验中，研究人员测试了在局部复发、无法手术或转移性TNBC患者中，使用pembrolizumab和olaparib维持治疗的有效性和安全性，这些患者从诱导一线pembrolizhumab/铂类化疗中获得了临床益处。

为了有资格入选，患者必须患有先前未在转移性环境中接受过治疗的局部复发、无法手术或转移性TNBC，根据RECIST v1.1标准，通过局部放射学审查可测量疾病，并且在有治疗意图的治疗和复发之间有6个月或更长的间隔，并确认PD-L1状态。

Rugo也是2021年癌症护理巨人®教育入选者，他说：“但PD-L1阳性不需要进入研究。”。

共有460名患者在第1天和第8天开始了曲线下面积（AUC）为2的卡铂诱导治疗，在每个21天周期的第1天、第8天以1000mg/m2的吉西他滨诱导治疗，再加上每3周200mg的pembrolizumab诱导治疗，持续4-6个周期。在ITT人群中，271名患者被1:1随机分组，接受诱导后每天两次300 mg的奥拉帕尼加上每3周200 mg的pembrolizumab，最多35个周期，包括诱导或在第1天和第8天AUC 2的卡铂和在每21天周期的第1天、第8天1000 mg/m2的吉西他滨，加上每三周200 mg pembrolizhumab，最长35个周期（包括诱导）。

由于进行性疾病（n=143）、AE（n=25）和其他原因（n=21），共有189名患者未被随机分组。

分层因素包括诱导反应（完全反应[CR]或部分反应[PR]vs稳定疾病）、PD-L1状态（CPS≥1 vs<1）和基因组肿瘤状态（BRCA突变型vs BRCA野生型）。

根据RECIST v1.1标准，通过BICR和OS，主要终点是ITT人群中的PFS。次要结果指标是PD-L1 CPS为10或更高的患者群体和BRCA突变亚组的PFS和OS。还对安全性进行了评估。

pembrolizumab/olaparib（范围8.8-29.9）和pembrolizhumab/化疗（范围9.1-29.5）组的中位随访时间均为17.2个月。分别有1名和2名患者在每只手臂上完成了所有35个周期的pembrolizumab；分别有35名和29名患者仍在接受治疗。

关于基线特征，中位年龄为53岁（25-82岁），34.4%的患者的ECOG表现状态为1，48.0%的患者的PD-L1 CPS为10或更高。共有21.8%的患者有肿瘤BRCA突变，59.1%的患者同源重组缺陷评分为33或更高。大多数患者有复发性转移性疾病（67.5%），70.5%的患者在随机化时有CR或PR。

其他数据显示，当在10个或更多人群的PD-L1 CPS中进行评估时，中位PFS与ITT人群中观察到的中位PFS相似。pembrolizumab/olaparib的中位PFS为5.7个月（95%CI，2.9-13.9），pembrolizhumab/化疗的中位FS为5.7个月（95%CI为3.8-7.6）（HR为0.92；95%CI为0.59-1.43）。

然而，与pembrolizumab/化疗相比，肿瘤BRCA突变亚组的患者在12.4个月（95%CI，8.3-NR）和8.4个月（95%CI，5.4-NR）时显示出改善PFS的趋势（HR，0.70；95%CI，0.33-1.48）。

鲁戈补充道：“重要的是要记住，这个亚组中只有59名患者，但如果你看看里程碑式的分析，你也会发现在6个月和12个月时没有进展的患者比例更高。”。pembrolizumab/olaparib和pembrolizhumab/化疗的6个月PFS发生率分别为84.4%（95%CI，63.6%-93.9%）和61.1%（95%CI）；12个月PFS发生率分别为52.2%（95%可信区间，30.0%-70.4%）和45.1%（95%置信区间，25.9%-62.6%）。

在10个或更多人群的PD-L1 CPS中，两种方案的中位OS均为NR，但危险比为0.97（95%CI，0.53-1.76）。在肿瘤BRCA突变人群中，pembrolizumab/olaparib的中位OS为NR（95%CI，17.1-NR(95%可信区间，45.9%-88.4%）；在pembrolizumab/化疗组中，这些比率分别为82.9%（95%置信区间，63.7%-92.5%）和70.4%（95%可信区间，45.5%-85.5%）。

关于治疗人群的安全性，在接受pembrolizumab/olaparib和pembrolizhumab/化疗的患者中，分别有84.4%和96.2%发生任何级别的TRAE；在32.6%和68.4%的患者中分别报告了3至5级TRAE。分别有8.9%和19.5%的患者经历了导致治疗中断的TRAE。

此外，任何级别和3/4级免疫介导的AE和输注反应分别发生在19.3%和4.4%的pembrolizumab联合奥拉帕尼治疗的患者中，而在23.3%和4.5%的pembrulizumab/化疗患者中。与pembrolizumab/olaparib组的4名患者相比，pembroli珠mab/olaprib组没有患者出现免疫介导的AE或输注反应导致治疗中断。

Rugo总结道，奥拉帕尼组和化疗组之间AE谱的主要差异是更多的血液学相关毒性和化疗的输注反应。